זולפידם

תרכובת כימית המשמשת כתרופה לטיפול בהפרעות שינה

זולפידם (שם באנגלית: Zolpidem), הנמכרת תחת השם המסחרי "אמביאן" בין היתר, היא תרופה לטיפול בהפרעות שינה[1].

זולפידם
Zolpidem
Zolpidem ball-and-stick model
שם IUPAC
N,N-Dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide hemitartrate
שמות מסחריים בישראל
Stilnox, Zodorm, Ambien
נתונים כימיים
כתיב כימי C19H21N3O
מסה מולרית 307.397g·mol−1
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית במתן פומי (70%)
זמן מחצית חיים 2-3 שעות
הפרשה

כליות (56%)

צואה (34%)
בטיחות
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון B3 (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C עריכת הנתון בוויקינתונים
דרכי מתן פומי
מזהים
קוד ACT N05CF02 עריכת הנתון בוויקינתונים
מספר CAS 82626-48-0
PubChem 5732
ChemSpider 5530
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית

התרופה דורשת מרשם, וניתנת לשימוש[דרושה הבהרה] לאחר ניסיונות טיפול קוגניטיבי-התנהגותי בנדודי שינה ולאחר שינויים התנהגותיים, כגון היגיינת שינה[2][3][4]. התרופה גורמת לעייפות, ומקצרת את פרק הזמן הדרוש להרדם בערך כרבע שעה[דרושה הבהרה]. במינונים גבוהים יותר, התרופה גם מסייעת לאנשים להישאר ישנים לזמן ארוך יותר[5] . התרופה נלקחת דרך הפה, וזמינה בטבליות, בטבליות תת-לשוניות, ובתרסיס דרך הפה[1].

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות ישנוניות בשעות היום, כאבי ראש, בחילות ושלשולים[1]. תופעות לוואי חמורות יותר כוללות בעיות זיכרון והזיות[5]. במינון יתר, בדרך כלל טיפול תומך מספיק, בעוד שפלומאזניל, אנטגוניסט לקולטן GABA, יכול להפוך את ההשפעות של זולפידם[6].

התרופה מגבירה את השפעות ה-GABA במערכת העצבים המרכזית על-ידי קישור תחרותי לבנזודיאזפינים[1]. לזולפידם יש זמן מחצית חיים של שעתיים עד שלוש שעות[1]. עם זאת, זמן מחצית החיים ארוך יותר במקרה של אי-ספיקת כבד[1].

שימוש רפואי עריכה

זולפידם מיועד לטיפול קצר מועד (בדרך כלל לשבועיים עד לשישה שבועות) בנדודי שינה במינון הנמוך ביותר האפשרי[1]. התרופה מקצרת את פרק הזמן להרדמות, מקלה על התחלת השינה ועוזרת להתמשכות השינה לזמן ארוך יותר[5].

הנחיות מהמכון הלאומי למצוינות בבריאות וטיפול (אנ'), האגודה האירופית לחקר השינה והמכללה האמריקאית לרופאים ממליצות על טיפול תרופתי לנדודי שינה (כולל אולי זולפידם) רק כקו טיפול שני לאחר שנוסו אפשרויות טיפול לא תרופתיות (למשל, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי בנדודי שינה)[2][3][4]. ההמלצה מבוססת בחלקה על מאמר סקירה משנת 2012 שמצא שיעילות זולפידם נובעת מהשפעות פסיכולוגיות מהתרופה עצמה[7].

התוויות נגד עריכה

זולפידם אינה מומלצת עבור אנשים עם דום נשימה חסימתי בשינה, מיאסטניה גראביס, מחלת כבד חמורה, דיכוי נשימתי או עבור ילדים או מבוגרים הסובלים ממחלות פסיכוטיות.

שימוש בזולפידם עלול לפגוע ביכולות הנהיגה וכתוצאה מכך קיים סיכון מוגבר לתאונות דרכים.[8]. בשנת 2013, המליץ מנהל המזון והתרופות האמריקאי על הפחתת המינון לנשים.[9][10].

זולפידם לא נירשמת גם לקשישים, הרגישים יותר להשפעות של תרופות היפנוטיות, ונמצאים בסיכון מוגבר לנפילות ולהשפעות קוגניטיביות שליליות, כגון דליריום והפרעה נוירוקוגניטיבית[11][12].

הריון, הנקה ופוריות עריכה

זולפידם אינה מומלצת במהלך בהריון מכיוון שמעט מדי ידוע על השפעתו על העובר[13].

זולפידם עלול לגרום לנמנום או לתסמיני גמילה כגון חוסר שקט אצל תינוקות שזה עתה נולדו. נטילת זולפידם בסוף ההריון מגדילה את הסיכוי לתסמיני גמילה[13].

בתקופת ההנקה- זולפידם אינה תרופת קו ראשון. במקרים חריגים במתן זולפידם בזמן הנקה, מקובל ליטול רק מנות מזדמנות, ורק לזמן קצר. אין מידע רב על נטילת זולפידם בזמן הנקה, אך המידע הקיים מראה כי זולפידם עובר לחלב אם בכמויות קטנות מאוד, ולא עלול לגרום לישנוניות משמעותית בתינוק היונק[13].

אין ראיות המצביעות על כך שנטילת זולפידם מפחיתה את הפוריות אצל גברים או אצל נשים[13].

תופעות לוואי עריכה

ההשפעות השליליות השכיחות ביותר של שימוש לטווח קצר כוללות כאבי ראש (שדווחו על ידי 7% מהאנשים בניסויים קליניים), ישנוניות (2%), סחרחורת (1%) ושלשולים (1%); תופעות הלוואי השכיחות ביותר של שימוש ארוך טווח כללו נמנום (8%), סחרחורת (5%), אלרגיה (4%), סינוסיטיס (4%), כאבי גב (3%), שלשולים (3%), תחושת סמים. (3%), יובש בפה (3%), עייפות (3%), כאב גרון (3%), כאבי בטן (2%), עצירות (2%), דפיקות לב (2%), סחרחורת (2%), פריחה (2%), חלומות חריגים (1%), אמנזיה (1%), כאבים בחזה (1%), דיכאון (1%), תסמינים דמויי שפעת (1%) והפרעת שינה (1%)[14].

זולפידם מגביר את הסיכון לדיכאון, נפילות ושברים בעצמות, נהיגה לקויה, נשימה מדוכאת, ונקשר עם סיכון מוגבר למוות[15]. זולפידם מגביר את הסיכון לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות (נחוות על ידי 1-10% מהאנשים)[8].

השפעות "הנגאובר" שיוריות, כגון ישנוניות ופגיעה בתפקוד פסיכומוטורי ובחשיבה, עשויות להימשך עד היום שלאחר המתן. תופעות כאלה עלולות לפגוע ביכולתם של המשתמשים לנהוג בבטחה, ולהגביר את הסיכונים לנפילות ושברים בירך[6][16]. כ-3% מהאנשים הנוטלים זולפידם צפויים לשבור עצם כתוצאה מנפילה עקב פגיעה בקואורדינציה הנגרמת על ידי התרופה[17].

חלק מהמשתמשים דיווחו על הליכת שינה בלתי מוסברת בזמן השימוש בזולפידם, כמו גם נהיגה בשינה, תסמונת אכילת לילה בזמן שינה וביצוע משימות יומיומיות אחרות בזמן השינה[דרושה הבהרה][18].

סבילות, תלות וגמילה עריכה

מכיוון שזולפידם קשורה לסבילות לתרופות ותלות בחומר, הנחיות המרשם שלה מיועדות רק לנדודי שינה חמורים ולתקופות קצרות של שימוש במינון האפקטיבי הנמוך ביותר[8]. סבילות להשפעות של זולפידם יכולה להתפתח אצל אנשים מסוימים תוך מספר שבועות בלבד. גמילה פתאומית עלולה לגרום לדליריום, התקפים או תופעות לוואי אחרות, במיוחד אם משתמשים בה לתקופות ממושכות ובמינונים גבוהים[19][20]. כאשר מתפתחת סבילות לתרופה ותלות פיזית, הטיפול כרוך בדרך כלל בהפחתת מינון הדרגתית על פני תקופה של חודשים כדי למזער את תסמיני הגמילה, שיכולים להידמות לאלו שנראו במהלך גמילה מבנזודיאזפינים[20]. אם לא, שיטה חלופית היא מעבר למינון שווה ערך של בנזודיאזפינים, או לתרופה בנזודיאזפינים ארוך-טווח, כמו לדיאזפאם או כלורדיאזפוקסיד, ולאחר מכן הפחתה הדרגתית במינון של הבנזודיאזפין ארוך-הטווח[20].

אלכוהוליסטים או אלכוהוליסטים מחלימים עלולים להיות בסיכון מוגבר לתלות פיזית או לשימוש בלתי הולם בזולפידם[8]. מאמר סקירה משנת 2014 מצא עדויות להתנהגות מחפשת סמים, כאשר מרשמים לזולפידם מהווים 20% מהמרשמים המזויפים[21].

מינון יתר עריכה

מנת יתר עלולה להוביל לתרדמת או למוות[8].

ניתן לטפל במנת יתר של זולפידם באמצעות פלומזניל- אנטגוניסט של הקולטן ל-GABA, אשר מחליף את זולפידם באתר הקישור שלו בקולטן ה-GABA כדי להפחית במהירות את ההשפעות של זולפידם[8].

פרמקולוגיה עריכה

מנגנון פעולה עריכה

זולפידם הוא ליגנד בעל זיקה גבוהה (מודולטור חיובי) לקולטן GABA. הוא משפר עיכוב גבארגי (GABAergic) של העברה עצבית במערכת העצבים המרכזית. הוא נקשר באופן סלקטיבי לתת-יחידות α1 של תעלת יונים המורכבת מחמש תתי-יחידות (פנטאמר). בהתאם, לזולפידם תכונות היפנוטיות חזקות ותכונות הפחתת חרדה חלשות, מרפות, ואנטי-פרכוסיות[22]. בניגוד לבנזודיזפין, דיאזפאם, זולפידם מסוגל להיקשר לקולטני αβ GABA בינאריים, שם הוכח שהוא נקשר לממשק בין תתי יחידות α1–α1 [23]. לזולפידם יש זיקה נמוכה פי 10 לתת-יחידות α2- ו-α3- מאשר ל-α1, ואין זיקה ניכרת לקולטנים המכילים תת-יחידות α5 [24][25]. קולטני ω1 מסוג GABA הם קולטני GABA המכילים α1 ונמצאים בעיקר במוח, קולטני ω2 הם אלו המכילים את תת-יחידות המשנה α2-, α3-, α4-, α5- או α6, ונמצאים בעיקר בעמוד השדרה . לפיכך, זולפידם מעדיף את הקישור לקולטני GABA הממוקמים במוח ולא בעמוד השדרה[26]. לזולפידם אין זיקה לקולטנים המכילים תת-יחידות γ1 ו-γ3, וכמו רובן המכריע של תרופות דמויות בנזודיאזפינים, אין לו זיקה לקולטנים המכילים α4 ו-α6 בכלל. זולפידם מווסת את הקולטן, ככל הנראה, על ידי גרימת קונפורמציה של קולטן המאפשרת חוזק קשירה מוגבר של האגוניסט האורתוסטרי GABA לקולטן המשותף שלו מבלי להשפיע על חוסר רגישות או זרמי שיא של יונים.

כמו זלפלון (שם באנגלית: Zaleplon), זולפידם עשוי להגביר את שנת ה-REM אך אינו משפיע על השינה בשלב 2[27]. מטא-אנליזות שהשוו בין בנזודיאזפינים לבין 'לא-בנזודיאזפינים' הראו מעט הבדלים עקביים בין זולפידם לבנזודיאזפינים במונחים של חביון התחלת שינה, משך השינה הכולל, מספר התעוררויות, איכות השינה, תופעות לוואי, סובלנות, נדודי שינה חוזרים וערנות בשעות היום[28].

פרמקוקינטיקה עריכה

הזמינות הביולוגית המוחלטת של זולפידם היא כ-70% כשאר ניתנת במתן פומי.

התרופה מגיעה לריכוז שיא תוך כשעתיים ובעלת זמן מחצית חיים במבוגרים בריאים של כ-2–3 שעות[22]. זמן מחצית החיים של זולפידם יורד בילדים ועולה אצל קשישים ואנשים עם אי-ספיקת כבד.

מחקרים מיקרוזומים מצביעים על חילוף החומרים של זולפידם על ידי(CYP3A4 (61%) CYP2C9 (22%), CYP1A2 (14%), CYP2D6 (<3% [ו-CYP2C19 (<3%).[10]. זולפידם עובר מטבוליזם בעיקר לשלושה מטבוליטים, שאף אחד מהם אינו פעיל מבחינה פרמקולוגית. בעוד שמחקרים מסוימים מראים שגברים עושים חילוף חומרים של זולפידם מהר יותר מנשים (ייתכן בגלל טסטוסטרון)[22], אחרים לא עושים זאת[22]. מחקר אחד מצא כי הפינוי נמוך רק ב-33% בנשים בהשוואה לגברים, מה שמצביע על כך שההמלצה של ה-FDA להפחתת המינון ב-50% לנשים עשויה להיות גדולה מדי[29].

פחות מ-1% של זולפידם מופרש בשתן ללא שינוי[22].

אינטראקציות בין תרופתיות עריכה

צריכת אלכוהול בזמן נטילת זולפידם מסוכנת, כמו גם תרופות אופיואידיות וסמים מנמנמים אחרים[30]. שימוש באופיואידים עם זולפידם מגביר את הסיכון לדיכוי נשימתי ומוות. מנהל המזון והתרופות האמריקני מייעץ שלא למנוע את מתן התרופות המשמשות לטיפול בהתמכרות לאופיואידים - בופרנורפין ומתדון ממטופלים הנוטלים בנזודיאזפינים או תרופות אחרות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית, שכן הסיכון בנזק הנגרם מהתמכרות זו גובר על הסיכון של תופעות הלוואי[31]. תוצא הטשטוש ביום שאחרי נטילת התרופה עלול להחמיר בנטילת זולפידם בו-זמנית עם תרופות אנטי-פסיכוטיות, תרופות הרגעה אחרות, תרופות חרדה, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות אנטי-אפילפטיות ואנטי-היסטמינים. חלק מהאנשים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון דיווחו על הזיות ראייה כאשר נטלו גם זולפידם.

קישורים חיצוניים עריכה

  מדיה וקבצים בנושא זולפידם בוויקישיתוף

הערות שוליים עריכה

  1. ^ 1 2 3 4 5 6 7 Zolpidem Monograph for Professionals, Drugs.com (באנגלית)
  2. ^ 1 2 1 Guidance | Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia | Guidance | NICE, www.nice.org.uk, ‏2004-04-28
  3. ^ 1 2 Dieter Riemann, Chiara Baglioni, Claudio Bassetti, Bjørn Bjorvatn, Leja Dolenc Groselj, Jason G. Ellis, Colin A. Espie, Diego Garcia‐Borreguero, Michaela Gjerstad, Marta Gonçalves, Elisabeth Hertenstein, Markus Jansson‐Fröjmark, Poul J. Jennum, Damien Leger, Christoph Nissen, Liborio Parrino, Tiina Paunio, Dirk Pevernagie, Johan Verbraecken, Hans‐Günter Weeß, Adam Wichniak, Irina Zavalko, Erna S. Arnardottir, Oana‐Claudia Deleanu, Barbara Strazisar, Marielle Zoetmulder, Kai Spiegelhalder, European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia, Journal of Sleep Research 26, 2017-12, עמ' 675–700 doi: 10.1111/jsr.12594
  4. ^ 1 2 Amir Qaseem, Devan Kansagara, Mary Ann Forciea, Molly Cooke, Thomas D. Denberg, for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians, Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians, Annals of Internal Medicine 165, 2016-07-19, עמ' 125 doi: 10.7326/M15-2175
  5. ^ 1 2 3 Eric Matheson, Barry L. Hainer, Insomnia: Pharmacologic Therapy, American Family Physician 96, 2017-07-01, עמ' 29–35
  6. ^ 1 2 Naren Gunja, The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs, Journal of Medical Toxicology 9, 2013-6, עמ' 155–162 doi: 10.1007/s13181-013-0292-0
  7. ^ Tania B Huedo-Medina, Irving Kirsch, Jo Middlemass, Markos Klonizakis, A Niroshan Siriwardena, Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration, The BMJ 345, 2012-12-17, עמ' e8343 doi: 10.1136/bmj.e8343
  8. ^ 1 2 3 4 5 6 Stilnoct 10mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC), web.archive.org, ‏2018-08-20
  9. ^ FDA requires lower dosing of zolpidem, The Medical Letter on Drugs and Therapeutics 55, 2013-01-21, עמ' 5
  10. ^ FDA Drug Safety Communication: Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, and Zolpimist), web.archive.org, ‏2017-07-22
  11. ^ Susan E. Merel, Douglas S. Paauw, Common Drug Side Effects and Drug-Drug Interactions in Elderly Adults in Primary Care, Journal of the American Geriatrics Society 65, 2017-07, עמ' 1578–1585 doi: 10.1111/jgs.14870
  12. ^ By the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel, American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, Journal of the American Geriatrics Society 63, 2015-11, עמ' 2227–2246 doi: 10.1111/jgs.13702
  13. ^ 1 2 3 4 Pregnancy, breastfeeding and fertility while taking zolpidem, nhs.uk, ‏2023-01-12 (באנגלית)
  14. ^ DailyMed - AMBIEN- zolpidem tartrate tablet, film coated, dailymed.nlm.nih.gov
  15. ^ Daniel F. Kripke, Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence, Drug Safety 39, 2016-02, עמ' 93–107 doi: 10.1007/s40264-015-0362-0
  16. ^ Annemiek Vermeeren, Residual Effects of Hypnotics, CNS Drugs 18, 2004-04-01, עמ' 297–328 doi: 10.2165/00023210-200418050-00003
  17. ^ S. M. Park, J. Ryu, D. R. Lee, D. Shin, J. M. Yun, J. Lee, Zolpidem use and risk of fractures: a systematic review and meta-analysis, Osteoporosis International 27, 2016-10-01, עמ' 2935–2944 doi: 10.1007/s00198-016-3605-8
  18. ^ Naren Gunja, The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs, Journal of Medical Toxicology 9, 2013-6, עמ' 155–162 doi: 10.1007/s13181-013-0292-0
  19. ^ Naren Gunja, In the Zzz Zone: The Effects of Z-Drugs on Human Performance and Driving, Journal of Medical Toxicology 9, 2013-6, עמ' 163–171 doi: 10.1007/s13181-013-0294-y
  20. ^ 1 2 3 Katrin Janhsen, Patrik Roser, Knut Hoffmann, The Problems of Long-Term Treatment With Benzodiazepines and Related Substances, Deutsches Ärzteblatt International 112, 2015-1, עמ' 1–7 doi: 10.3238/arztebl.2015.0001
  21. ^ Caroline Victorri-Vigneau, Marie Gérardin, Morgane Rousselet, Marylène Guerlais, Marie Grall-Bronnec, Pascale Jolliet, An Update on Zolpidem Abuse and Dependence, Journal of Addictive Diseases 33, 2014-01, עמ' 15–23 doi: 10.1080/10550887.2014.882725
  22. ^ 1 2 3 4 5 Pau Salvà, Joan Costa, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Zolpidem, Clinical Pharmacokinetics 29, 1995-09-01, עמ' 142–153 doi: 10.2165/00003088-199529030-00002
  23. ^ Ahmad Tarmizi Che Has, Nathan Absalom, Petra S. van Nieuwenhuijzen, Andrew N. Clarkson, Philip K. Ahring, Mary Chebib, Zolpidem is a potent stoichiometry-selective modulator of α1β3 GABAA receptors: evidence of a novel benzodiazepine site in the α1-α1 interface, Scientific Reports 6, 2016-06-27, עמ' 28674 doi: 10.1038/srep28674
  24. ^ Dolan B. Pritchett, Peter H. Seeburg, γ‐Aminobutyric Acid A Receptor α 5 ‐Subunit Creates Novel Type II Benzodiazepine Receptor Pharmacology, Journal of Neurochemistry 54, 1990-05, עמ' 1802–1804 doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb01237.x
  25. ^ Alison J. Smith, Luanda Alder, Jonathan Silk, Charles Adkins, Alan E. Fletcher, Tim Scales, Julie Kerby, George Marshall, Keith A. Wafford, Ruth M. McKernan, John R. Atack, Effect of α Subunit on Allosteric Modulation of Ion Channel Function in Stably Expressed Human Recombinant γ-Aminobutyric AcidA Receptors Determined Using36Cl Ion Flux, Molecular Pharmacology 59, 2001-05-01, עמ' 1108–1118 doi: 10.1124/mol.59.5.1108
  26. ^ James K. Rowlett, W. L. Woolverton, Assessment of benzodiazepine receptor heterogeneity in vivo: apparent pA2 and pKB analyses from behavioral studies, Psychopharmacology 128, 1996-11-01, עמ' 1–16 doi: 10.1007/s002130050103
  27. ^ Hideaki Noguchi, Kazuhiro Kitazumi, Megumi Mori, Toshiharu Shiba, Electroencephalographic Properties of Zaleplon, a Non-Benzodiazepine Sedative/Hypnotic, in Rats, Journal of Pharmacological Sciences 94, 2004, עמ' 246–251 doi: 10.1254/jphs.94.246
  28. ^ Yenal Dündar, Susanna Dodd, Judith Strobl, Angela Boland, Rumona Dickson, Tom Walley, Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short‐term management of insomnia: a systematic review and meta‐analysis, Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 19, 2004-07, עמ' 305–322 doi: 10.1002/hup.594
  29. ^ David J. Greenblatt, Jerold S. Harmatz, Thomas Roth, Zolpidem and Gender: Are Women Really At Risk?, Journal of Clinical Psychopharmacology 39, May/June 2019, עמ' 189 doi: 10.1097/JCP.0000000000001026
  30. ^ Center for Drug Evaluation and Research, FDA Drug Safety Communication: FDA warns about serious risks and death when combining opioid pain or cough medicines with benzodiazepines; requires its strongest warning, FDA, 2019-03-20
  31. ^ Center for Drug Evaluation and Research, FDA Drug Safety Communication: FDA urges caution about withholding opioid addiction medications from patients taking benzodiazepines or CNS depressants: careful medication management can reduce risks, FDA, 2021-01-07