דיהידרוטסטוסטרון – הבדלי גרסאות

טיפול ב-AGA ע"יעל ידי השפעה על פעילות הורמונים אנדרוגנים:

בתחום זה קיימת תרופה אחת בלבד המאושרת לשימוש ומסייעת בבלימת AGA ואף בצמיחה מחודשת של שיער ארוך ובעל פיגמנטים, תרופה זו נקראת פינסטריד (או בשמה המסחרי 'פרופסיה'). פינסטריד הוא מעכב תחרותי שחוסם את האנזים 5- α reductase type II, ע"יעל ידי כך הוא מונע הפיכת טסטוסטרון ל-דיהידרוטסטוסטרון (להלן DHT), שהוא אנדרוגן הגורם להתקרחות. . במשפט בודד זו ניתן להסביר את כל העקרון שמאחורי תרופה זו אולם כעת ארד לעומקה של תרופה זו:

ראשית יש להסביר מעט מטבוליזם של אנדרוגנים לפני שהם מגיעים לעור: מוצא האנדרוגנים הוא מכולסטרול, אחת מנגזרות הכולסטרול היא פרגננולון (pregnenolone), בעל 21 פחמנים שבמספר ריאקציות מסוגל להפוך לקבוצה של סטרואידים בעלי 19 פחמנים המשמשים כאנדרוגנים חלשים, לאנדרוגנים אלה יש אפיניות נמוכה לאנדרוגן-רצפטור (להלן AR), סטרואידים אלה מסוגלים להפוך לטסטוסטרון. טסטוסטרון מסוגל לנוע בזרם הדם, (ולכן עיכוב יצירת טסטוסטרון בעור לא ימנע התקרחות, שכן רובו מגיע לעור ממקורות ייצור אחרים), כדי לנוע בדם טסטוסטרון נקשר לחלבון נשא (לרוב – SHBG, sex hormone binding globulin). לטסטוסטרון איברי מטרה רבים, ורובם מסוגלים להפוך אותו ל-DHT ע"יעל ידי שימוש באחד משני 5α reductase. ל-DHT יש אפיניות גדולה פי 5 ל-AR מאשר לטסטוסטרון. ב-1974 אימפרט ומגינלי חקרו סוג של סינדרום פסאודו-הרמפרודיטיזם בגברים (כלומר – התפתחות מינית שאינה מלאה), שנובעת ממוטציה הומוזיגוטית ב-5α reductase, והיו הראשונים להציע ש-DHT גורם להתקרחות. ואכן נמצא שרמת האנזים גבוהה יותר באזורים מקריחים על ראשיהם של גברים ונשים הסובלים מ-AGA. עם זאת הפיתוח המקורי של פינסטריד נועד במקור לשימוש אחר, שכן DHT גורם למס' מחלות בהם התנפחות הפרוסטטה, גידולים שפירים בפרוסטטה, סרטן הפרוסטטה, הירסוטיזם ואף פצעי בגרות.

4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide, N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-,(5α,17β). הידוע יותר כפינסטריד, הוא אזאסטרואיד סינתטי, נוסחתו האמפירית היא C23H36N2O2. הוא נראה כאבקה לבנה, טמפ' הרתיחה שלו היא 250 מעלות צלזיוס, הוא מסיס בכלורופורם ובממסים אלכוהוליים, אך לא במים. כמו מינוקסידיל, תרופה נוספת ל-AGA, ייעודו המקורי היה שונה, במקור הוא פותח כתרופה נגד התנפחות של הפרוסטטה, בה גם נמצא 5α reductase II, וגם במקרה זה צמיחת שיער בגברים קרחים מטופלים היתההייתה במקור תופעת לוואי, שבוודאי התבררה כמשמחת ע"יעל ידי אנשי חברת מרק (למרות שתוקף הפטנט על תרופה זו פג מזמן, וכיום ניתן למצוא תרופות גנריות זהות). פינסטריד יוצר קומפלקס מאוד יציב עם האנזים, (טרנאובר נמוך מאוד, t1/2 בערך 30 יום), יש לקחת את התרופה פעם ביום (שכן פעילותו מספקת למשך 24 שעות), גם לאחר טיפול של 4 שנים ריכוז DHT בסרום עדיין נמוך ב-70% מהרגיל. מן הסתם הדבר גורם לעליית ריכוז טסטוסטרון, אולם רק ב-10-20% וברמה שעדיין נחשבת תקינה מבחינה פיזיולוגית. מובן שנשאלת השאלה האם לירידה ברמת DHT אינה גורמת לתופעות לוואי, והתשובה היא שאכן, כמו לכל תרופה, גם לפינסטריד יש תופעות לוואי (כשם שכמו לרוב התרופות, פינסטריד לא עוזר לכל המתקרחים, כי אם רק לרובם, עוד עובדה המחזקת את התיאוריההתאוריה שהתקרחות היא פוליגנית במקורה), תופעות הלוואי כוללות בין היתר פגיעה בחשק המיני וירידה בנפח נוזל הזרע (ובכך באופן אבסורדי עלולה עבור כחל הפציינטים להמיר מחלה אחת שאין לה השלכות בריאותיות טהורות אלא פסיכולוגיות, באחרת). תופעות אלה מובנות כשמסתכלים על תפקיד DHT – תפקידו העיקרי של DHT הינו בהתפתחות תקינה של מערכות המין בגוף, (ולכן הוא אסור לשימוש לנשים בהריון – הדבר יגרום לפגמים בהתפתחות מערכת המין בעובר), אולם לאחר סיום התפתחות מערכות המין והגעה לבגרות מינית תפקידיו מצטמצמים, בניגוד לטסטוסטרון הוא אינו הכרחי להצגת חשק מיני, והתנהגות גברית (כפי שנבדק על בע"ח), אך הוא חיוני לרגישות באזורים פריפריאליים ולהתמיינות תאי זרע באפידידימיס. ירידה ברמת DHT פוגעת במוטיליות של תאי הזרע. מוטיליות תאי הזרע היא אחד משלושת המדדים לפוריות, לכן נשאלת השאלה האם DHT עלול לגרום לעקרות. התשובה אינה חד משמעית. אחת הדרכים לבדוק זאת היא בעזרת 157706PNU. חומר זה ידוע כמעכב את שני סוגי 5α reductase , ובכך מוריד את רמת DHT בסרום לפחות מאחוז בודד, מתוך שאיפה שחומר זה יוכל לשמש כתרופה לגידולים בפרוסטטה. בניסוי על חולדות שקיבלו מדי יום כמות של 10mg/kg (לעומת 1mg לאדם ליום בטיפול ב-AGA, או 5mg בטיפול בנפיחות בפרוסטטה) נבדקה התנועתיות של תאי הזרע (שאכן נפגמה כצפוי), והתקיים מעקב אחר החולדות, התוצאה:

כל הזכרים המטופלים הצליחו להזדווג, כל הנקבות שהזדווגו עם הזכרים המטופלים נכנסו להריון, ומס' הצאצאים היה דומה בין קבוצה הביקורת לקבוצת הטיפול אולם בקבוצת הטיפול היתההייתה ירידה באחוז הביציות המופרות שהושתלו כהלכה ברחם (מ-95% ל-80%), ובנוסף בקבוצת הטיפול היו יותר מקרים בהם נקבה לא הופרתה כתוצאה מקיום יחסי מין. לא ברורה עדיין השפעת ירידה ברמת DHT לטווח ארוך יותר מ-4 שנים.

ואח"כ שימוש באנזים3b-hydroxysteroiddehydrogenase-D5 -4-isomerase (3β-HSD), (להלן 3β-HSD) ולאחריו באנזים 17 β hydroxysteroid dehydrogenase (להלן 17 β-HSD), כדי לייצר טסטוסטרון, ממנו ניתן לייצר DHT ע"יעל ידי מיודענו 5-אלפא רדוקטאז. קיימים מספר סוגי 17 β-HSD, כאשר סוג III הינו העיקרי המייצר טסטוסטרון, בעוד סוג II מבצע לרוב את הפעולה ההפוכה ומפרק טסטוסטרון ו-DHT. תאי העור מסוגלים גם להיפטר מ-DHT אם ע"יעל ידי הפיכתו לאסטרוגן בעזרת האנזים ארומטז, או הפיכתו לאנדרוגנים פחות פעילים כמו אנדרוסטרון ע"יעל ידי האנזים 3α hydroxysteroid dehydrogenase.

בקרב סובלים מ-AGA רמת הארומטז בפוליקלים באזור האוסיפיטלי היתההייתה גבוהה מאשר באזורים המקריחים. בנוסף, הובחן שנשים הנוטלות תרופות שמעכבות את פעילות ארומטז (שניתנות ללוקות בסרטן השד) סבלו תכופות מ-AGA. בפוליקלים מעור באזורים מקריחים נמצא ביטוי מוגבר ל- 3β-HSD ביחס לאזורים לא מקריחים ע"פ הראש. ולסיום 17β –HSD III מבוטא בפוליקלים בכל אזורי הגוף בגברים ובנשים, הבעיה העיקרית בנוגע אליו, שמלבד בפוליקלים הוא נמצא (ע"פ מה שידוע כיום) רק באשכים, שם יש לו תפקיד בהתמיינות מערכת המין, פגם בו מוביל לפסאודוהרמפרוטיזם בגברים, המתבטא באיברי מין חיצוניים נשיים, כלומר שלגבי אנזים זה יש לבדוק עוד תופעות לוואי לאורך זמן. בנוסף יש לזכור שאנזים זה חיוני לייצור טסטוסטרון באשכים, ולכן קיים חשש סביר שעיכובו יפגע בתפקוד המיני.

אם כך, ברור כעת שהורמונים אנדרוגנים משפיעים על הפוליקל, אבל איך? הורמונים סטרואידים פועלים ע"יעל ידי דיפוזיה דרך הממברנה של תא המטרה, וקשירה לרצפטור ציטוזולי, ומכאן והלאה משפיעים על התא בדרכים שונות שעיקרן ביטוי והשתקת גנים. במקרה שלנו הרצפטור הרלבנטי הוא האנדרוגן רצפטור (AR), ומן הסתם תכונותיו ופעילותו גם הם מהווים מוקד למחקר. קישור הורמון לרצפטור גורם לשינוי קונפורמטיבי שחושף אזורים קושרי DNA, אזורים אלה קושרים אלמנטים ספציפיים ב-DNA, אם כך – ריכוז AR משפיע על רגישות התא לאנדרוגנים. מספר ניסויים ותצפיות הראו את הקשר בין AR למחלות שונות ול-AGA: ידוע כי אנשים הסובלים מסינדרום של חוסר רגישות לאנדרוגנים כתוצאה מ-AR פגום, אינם סובלים מהתקרחות, מוטציות שונות ב-AR גורמות לעיוות בשרירים ובעמוד השדרה או לסרטן הערמונית (ואכן DHT משרה גידולים בערמונית). כבר ב-1992 גילה רנדל שקיים ביטוי AR מוגבר בפוליקלים באזורים הסובלים מהתקרחות, וב-2001 הראה אליס שפולימורפיזם ב-AR משפיע על התקרחות בגברים.