פרוטאזום – הבדלי גרסאות
תוכן שנמחק תוכן שנוסף
Matanyabot (שיחה | תרומות) מ בוט החלפות: לעיתים |
הרחבה |
||
שורה 1:
[[קובץ:Proteaosome 1fnt side.png|שמאל|ממוזער|180px|מבנה הפרוטאזום]]{{בעבודה}}
'''פרוטֵאָזוֹמים''' (לעיתים נקראים בעברית גם בשם "'''פרוטאוזומים'''") הם קומפלקסים [[חלבון|חלבוניים]] הנמצאים בכל ה[[איקריוטיים]] וה[[ארכיאה|ארכיאות]] ובחלק מה[[חיידקים]]. באיקריוטיים מצויים הפרוטאזומים ב[[גרעין התא|גרעין]] וב[[ציטופלזמה]]. תפקידו העיקרי של הפרוטאזום הוא לפרק חלבונים שאינם דרושים או פגומים בתהליך של [[פרוטאוליזה]], [[תגובה כימית]] שבה מתפרקים [[קשר פפטידי|קשרים פפטידים]]. אנזימים המבצעים תהליך זה נקראים "[[פרוטאז]]ות". הפרוטאזום הוא מרכיב חשוב במנגנון המבקר את ריכוז החלבונים בתא ובפירוק חלבונים בעלי [[קיפול חלבונים|קיפול פגום]]. תהליך הפירוק מניב פפטידים באורכים של 7–8 [[חומצת אמינו|חומצות אמינו]], העשויים להתפרק בהמשך לחומצות אמינו שישמשו לסינתזה של חלבונים חדשים. חלבונים מסומנים לפירוק על ידי חלבון קטן הנקרא "[[אוביקוויטין]]", ותגובת הסימון מסתייעת באנזימי [[אוביקוויטין ליגאז]]. סימון חלבון על ידי מולקולת
ן יחידה מעודד ליגאזות להוסיף מולקולות אוביקוויטין נוספות, עד ליצירתה של שרשרת פוליאוביקוויטין, אשר קשורה לפרוטאזום ומאפשרת לו לפרק את החלבון המסומן. מבנהו של הפרוטאזום גלילי (חבית), והוא מכיל "ליבה" של ארבע טבעות סביב נקבובית מרכזית. כל טבעת מורכבת משבעה חלבונים. שתי הטבעות הפנימיות מורכבות משבע תת-יחידות β, המכילות בין 3 ל-7 [[אתר פעיל|אתרים פעילים]] של [[פרוטאז]]. אתרים פעילים אלו מצויים בחלקן הפנימי של הטבעות, וחלבון המטרה נדרש להיכנס לנקבובית המרכזית לפני פירוקו. שתי הטבעות החיצוניות, מרכיבות כל אחת 7 תת-יחידות α, שתפקידן לשמש כ"שער" דרכו נכנסים החלבונים לפרוטאזום. תת-יחידות α אלו מבוקרות על ידי היקשרות ל"מכסים", חלקיקים רגולטוריים המזהים את סימון הפוליאוביקוויטין המסמן את החלבון, והם אחראים להתחלת תהליך הפירוק.
מסלול הפירוק הפרוטאזומי חיוני למגוון תהליכים תאיים, ובהם [[מחזור התא]], בקרת [[התבטאות גנים|ביטוי גנים]], ותגובות ל[[עקה חמצונית]]. האוביקוויטין התגלה ותואר במחקר שערכו בסוף שנות השבעים [[אברהם הרשקו]] ו[[אהרון צ'חנובר]] מהפקולטה ל[[רפואה]] ב[[הטכניון|טכניון]], יחד עם [[אירווין רוז]] מהמכון לחקר הסרטן ב[[פילדלפיה]]. מחקר זה, שהביא לפריצת דרך בחקר ה[[סרטן (מחלה)|סרטן]], מחלות ניווניות ב[[מוח]] ומחלות אחרות, זיכה את השלושה ב[[פרס נובל לכימיה]] לשנת [[2004]].
== '''מערכת האוביקוויטין-פרוטאזום:''' ==
=== '''תהליך היצמדות האוביקוייטין לחלבון המיועד לפירוק ולפרוטאזום:''' ===
תהליך פירוק החלבונים ע"י מערכת זו מתחיל ע"י הצמדת שרשרת המורכבת מממספר יחידות של חלבון האוביקוויטין (Ubiquitin) לחלבון המיועד לפירוק. שרשרת זו משמשת כ"תגית זיהוי" ואישור לכך שהחלבון המסומן יכול להתפרק ע"י הפרוטיאוזום. תהליך ההצמדה של האוביקוויטין לחלבון נעשה במספר שלבים על ידי שלושה אנזימים .E3, E2, E1 :לכל אחד מאנזימים אלו יש תפקיד יחודי בחיבור הספציפי של האוביקוויטין לחלבון המטרה המיועד לפירוק.<ref name=":0">{{צ-מאמר|מחבר=Schmidt, M., & Finley, D|שם=Regulation of proteasome activity in health and disease.|כתב עת=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research}}</ref>
השלב הראשון מבוצע על ידי האנזים הE1 ההופך את האוביקוויטין לפעיל מבחינה כימית בתהליך תלוי ATP. במצב פעיל זה האוביקוויטין נקשר לאנזים E2, ויחד הם נקשרים לאנזים הE3 הקרוי [[ליגאז]] האוביקוויטין (Ubiquitin ligase). קומפלקס זה מקשר באופן ספציפי בין מולקולת האוביקוויטין [[סובסטרט|לסובסטרט]]. במהלך קישור זה, מולקולת האוביקוויטין מועברת מאנזים ה- E2 ונקשרת לסובסטרט. באופן דומה תהליך זה יכול להתבצע מספר פעמים, עד ליצירת שרשרת המורכבת ממספר יחידות אוביקוויטין אשר יכולה לעבור צימוד לחלבון המטרה, או לחלופין בנייה של השרשרת על גבי חלבון.
הצמדת שרשרת אוביקוויטין לסובסטרט חלבוני משמשת לפעולות אחרות, מלבד סימון החלבון. חיבור בין מולקולות היוביק. דרך שרשרת [[ליזין|הליזין]] 48 מעיד שההצמדה בין החלבונים נועדה לסימון הסובסטרט לפירוק.
לאחר שחלבון המטרה סומן על ידי שרשרת הפולי-אוביקוויטין, הוא מגיע לפירוק בפרוטאזום.
=== '''מבנה קומפלקס הפרוטאזום:''' ===
קומפלקס הפרוטאזום מורכב משתי יחידות: היחידה המכילה [[פרוטאז|פרוטאזות]] המבצעות את חיתוך חלבון המטרה, והיחידה הרגולטורית המבקרת את הפעילות ומבצעת פעילויות מקדימות וחיוניות לפני פירוק הסובסטרט. הפרוטיאוזום השלם והיחידות המרכיבות אותו קרויות על פי מקדמי השקיעה שלהן (sedimentation):
26S ו/או 30S - הפרוטיאוזום השלם המורכב משתי היחידות יחד.
20S – יחידת הפעילות הקטליטית הפנימית,
- 19Sיחידת הבקרה.
ה-19S מבצעת שלוש פעולות עיקריות הקובעות את קצב הפעילות של הפרוטיאוזום השלם [1]:
* '''זיהוי האוביקוויטין ופתיחת השער:''' ה19S מתפקד כ"שער" המוביל ליחידה הקטליטית של הפרוטיאוזום (ה-20S) . ה 19S מזהה את שרשרת האוביקוויטין שעל גבי הסובטרט ובכך קובע את הכוונתו ליחידה הקטליטית. תהליך הכניסה של הסובטרט ליחידה הקטליטית מחייב פתיחה של השער המפריד בינה לבין הסובסטרט.
* '''התרת/פתיחת מבנה הסובסטרט החלבוני:''' חלבונים בתא הן במצב מקופל בו יש להם מבנה תלת-מימדי וחלקיהם הפנימיים קבורים ומוסתרים מפני הסביבה המקיפה אותם. בכדי לפרק חלבונים יש צורך בהתרת המבנה שלהם וחשיפת השרשרת הפולי-פפטידית שלהם, כך שתהיה נגישה ליחידה הקטליטית. פתיחה והתרת המבנה של חלבון המטרה מבוצעת על ידי ה,19S- תוך כדי השקעת אנרגיה המתקבלת מפירוק מולקולות ATP.
* '''הסרת שרשרת היוביקווטין מהסובסטרט:''' ה-19S חותך ומסיר את שרשרת האוביקוויטין מהסובסטרט לפני פירוקו, ובכך מאפשר שימוש חוזר במולקולות האוביקוויטין, שכמותן בתאים מוגבלת.
מלבד ה-19S ישנם מבנים נוספים המשמשים כ'מודולטורים' ומבקרים של פעילות הפרוטיאוזום, ביניהם ה-Blm10, PA200 ועוד, אך הדומיננטי מביניהם הוא ה-19S.<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Keiji TANAKA|שם=The proteasome: Overview of structure and functions.|כתב עת=}}</ref>
לאחר פעילות יחידת הבקרה, הסובסטרט נקשר לפרוטיאוזום, שרשרת הפולי-אוביקוויטין הוסרה ממנו והמבנה של הסובסטרט הותר. בשלבים הבאים, הסובסטרט מועבר דרך שער המחבר את יחידת הבקרה ליחידה הקטליטית, ה - 20S/ Core Particle (CP),(מסומן בכחול בתמונה).
ליחידה זו קיים מבנה דמוי חבית, המורכב מארבע שכבות של טבעות חלבונים. טבעות אלה מורכבות משני סוגי חלבונים: טבעת המורכבת משבעה חלבוני α , וטבעת המורכבת משבעה חלבוני β. לכל טבעת כזו יש שני עותקים, כאשר טבעות האלפא נמצאות בחלקיה החיצוניים של היחידה המחברים אותה ליחידת הבקרה, ואילו טבעות β נמצאות בחלק המרכזי והפנימי של היחידה הקטליטית.
הפירוק בתוך מבנה ה 20S- מבוצע ע"י 3 פרוטאזות β. (β1, β2, β5)'''.''' כל אחת מהן אחראית על חיתוך חלק אחר מהחלבון.
* פרוטאזת [[טריפסין|הטריפסין]] β2 , (Trypsine) על חיתוך החלקים הבסיסיים בסובסטרט.
* '''פ'''רוטאזת [[כימוטריפסין|הכימו-טריפסין]], β5 ,(Chymotrypsin) אחראית על חיתוך החלקים [[הידרופוביות|ההידרופוביים]] מהחלבו'''ן.'''
* פרוטאזת [[קספאז|הקספאז]] β1 ,(Caspase), האחראי על חיתוך חלקים חומציים מהחלבון.<ref name=":0" />
==קישורים חיצוניים==
| |||