משתמש:Aliza-Avi/אי-הפרדה כרומוזומית – הבדלי גרסאות

'''אי הפרדה כרומוזומית''' מתייחסת להתפלגות לא תקינה של כרומוזומים לקטבי התא במהלך החלוקה. התוצאה הינה תאי בת עם מספר כרומוזומים לא תקין (אנאיאופלואידיה), המהווה אחד הגורמים לפגמים גנטיים ,הפלות עוברים אבל גם לשינויים אבולוציוניים כגון הופעת מינים חדשים (ספציאציה). [[קלווין ברידג'ס]] ו[[תומאס הנט מורגן|תומאס האנט מורגן]] זכו בהכרה על גילוי אי-ההפרדה הכרומוזומית והקשר בינה לשינוי תכונות גנטיות (Forejt, 2001)(Mennuti, 2019)(Eichenlaub-Ritter, 1994).

 

אי-הפרדה כרומוזומית יכולה להתרחש ב[[מיוזה]] או ב[[מיטוזה]]. במהלך השלב הראשון של המיוזה (מיוזה I), התנתקות זוגות [[כרומוזומים הומולוגיים]] עלולה להיכשל , ואז לאחר אנאפזה I אחד מתאי הבת יכיל עודף מספרי של כרומוזומים והאחר – חוסר במערך הכרומוזומים. בדומה לכך, בשלב המיוטי השני (מיוזה II), או במיטוזה של תאי גוף מתחלקים, עלול להיות פגם בהפרדה בין [[כרומטידה|כרומטידות]] אחיות במהלך האנאפאזה (Sullivan, 2013). גם פגמים אלה יוליכו לחוסר איזון במספר הכרומוזומים בין תאי הבת.

 

נראה, כי הבקרה המולקולרית על הרכבת ציר החלוקה במיוזה אינה הדוקה כמו במיטוזה. ייתכן והמחסור בנקודות בקרה, או חולשתן, עשוי להיות ההסבר לכך שמיוזה [[ביצית|בביציות]] מציגה רמה גבוהה של הפרדת כרומוזומים שגויה. תאי זרע מכילים צנטרוזומים המניעים את היווצרות ציר החלוקה בשונה מביציות, ולכן ב[[תא זרע|תאי הזרע]] קיימים מנגנוני בקרה נוספים המבטיחים חלוקה תקינה. אך עדיין קיימים מקרים של [[אנאפלואידיה]] הנגזרת ממקור אבהי (Ohkura, 2015).

 

כמצוין לעיל, במהלך חלוקה תקינה של תאים מיטוטיים, כרומטידיות אחיות מתחלקות בין תאי הבת ע"י חיבור סיבי הכישור לקטבי התא הנגדיים. מרבית המידע על הגורמים המולקולריים המעורבים בהפרדת כרומוזומים מקורו בניתוח הגנטי והביוכימי של שמר האפיה, ''[[שמר האפייה|Saccharomyces cerevisiae]]''. הקוהזינים, כולל חלבון ה- Scc1p, משמשים כמעין 'דבק' הקושר את הכרומטידות האחיות יחד. הפרדת [[כרומטידה|כרומטידות]] אחיות מוסדרת ע"י פירוק חלבונים (פרוטאוליזה) בתיווך מערכת ה- ubiquitin, באמצעות שלושה קומפלקסים חלבוניים (E-ligase) - E1, E2 ו-E3. קומפלקס חלבוניE3 , או ציקלוזום (APC / C) ב- ''S.cerevisiae'', מעורב בקידום האנאפאזה קומפלקס זה מפרק באופן ייחודי ומועדף את החלבון Pds1p, כדי לאפשר הפרדת [[כרומטידה|כרומטידות]] אחיות. השתקה של החלבון Pds1p מעכבת את הפרדת ה[[כרומטידה|כרומטידות]] האחיות ע"י השבתת פעילות החלבון, Esp1p אשר משרה את התפרקות Scc1p

 

(Sun & Kim, 2012)(Nagaoka et al., 2012). המנגנון מבטיח באמצעות מסלול העברת אותות שהתאים לא יכנסו לשלב האנאפאזה, אלא אם הכרומוזומים או הכרומטידות יחוברו כראוי ל-microtubules (Forejt, 2001). למעשה מנגנון זה יכול לאתר [[מיקרוטובולים|מיקרוטובולי]] שאינם צמודים ל[[כרומוזום|כרומוזומים]] או אובדן מתיחות (loss of tension), ולגרום להשהיית המטאפאזה עד שכל המיקרוטובלי מקטבי הציר יתחברו לסיבי הכישור, ולנקודת מרכז הכישור בפרט ויסתדרו לאורך מישור החלוקה (Sun & Kim, 2012) ניתן אפוא להתייחס לכישור כ"חיישן" המזהה כרומוזומים שאינן צמודים, מה שיוביל לייצור אות הגורם (בסופו של דבר) לעצירת מחזור התא (Forejt, 2001). לאחר סידור הכרומוזומים על מישור החלוקה, ה-SAC מושתק וקומלפקס E3 מופעל- זהו האות להתחיל בשלב האנאפאזה. נקודות הבקרה על החלוקה השוויונית של ה[[כרומוזום|כרומוזומים]] משתנות בהתאם לסוג התא ([[סומטי|סומאטי]] או [[תא מין|מיטוטי]]) (Quevedo et al., 2012).

 

אי- הפרדה אינה כשל במנגנון יחיד - היא עלולה להיווצר ע"י פגמים במנגנונים מולקולריים שונים. על כן, ניתן לסווג את אירועי אי ההפרדה הכרומוזומית לאירועים המערבים [[כרומוזום|כרומוזומים]] בודדים, קבוצות כרומוזומים או [[קריוטיפ|מערך כרומוזומים שלם.]] המנגנונים הספציפיים שבהם אי-הפרדה מתרחשת עשויים להתכתב עם גורמים כמו סוג התא, גיל האם, דמיון גנומי או ארגוני, או הבדלים בין [[כרומוזום|כרומוזומים]]. נמצאו מגוון פגמים במנגנונים ביולוגיים ומולקולות העשויים להוביל לאי-הפרדה. לדוגמא, '''שחלוף פגום או משתנה.''' כמצוין למעלה, במהלך [[מיוזה|מיוזה I]], [[כרומוזומים הומולוגיים]] קשורים ומוחזקים יחד ע"י סינפסות. קיאסמטה נוצרות לאורך הכרומוזומים בנקודות בהן מתרחשים שחלופים, וקשרים פיזיים אלה חשובים לשמירה על אחיזת ה[[כרומוזומים הומולוגיים|כרומוזומים ההומולוגיים]] יחד עד להפרדתם באנאפאזה I. שגיאות בתהליך ההפרדה יכולות להתרחש כתוצאה ממספר סיבות: (1) כשל באיתור ההומולוגיה, או בהיוותרות ה[[כרומוזומים הומולוגיים|כרומוזומים ההומולוגיים]] מזווגים, (2) פגם בהיווצרות שחלופים, (3) שחלופים בין אזורים לא הומולוגיים, או (4) השחלוף מתרחש במקומות רבים מדי לאורך ה[[כרומוזום]]. [[מוטציה|מוטציות]] ב[[גן (ביולוגיה)|גנים]] המעורבים ביצירת הצמתים בין ה[[כרומוזום|כרומוזומים]] (סינפסיס), בזיווג [[כרומוזומים הומולוגיים|הכרומוזומים ההומולוגיים]] ובהצמדתם קשורות לעלייה בתדירות אירועי אי-הפרדה. '''שיבוש באחיזת הכרומוזומים''' עלול גם הוא להוביל לאי-הפרדה: במהלך [[מיוזה]] וב[[מיטוזה]], [[כרומוזום|כרומוזומים]], [[כרומטידה|כרומטידיות אחיות]] וכישורים אחים מוחזקים יחד (cohesion) ע"י הקומפלקסים הרב-חלבוניים  cohesins  שהוזכרו למעלה. יש לציין כי חלק מהחלבונים בקומפלקסים הללו הינם ספציפיים ל[[מיוזה]], אך באופן כללי כל החלבונים דרושים לשמירת הקשר בין [[כרומוזומים הומולוגיים]] כך שהשחלוף יתרחש כראוי. ב[[מיוזה|מיוזה II]] וב[[מיטוזה]], הקוהזינים שומרים על צימוד ה[[כרומטידה|כרומטידות]] אחיות עד תום השלבים של [[מחזור התא]] הקודמים לחלוקת התא, ועד ליצירת האינטראקציות בין [[כרומוזום|כרומוזומים]] לציר ה[[מיקרוטובולים|מיקרוטובולי]]. [[מוטציה|מוטציות]] המתרחשות ב[[גן (ביולוגיה)|גנים]] המקודדים לחלבונים הללו עלולות להוביל לעליה במספר אירועי אי-הפרדה, שמוגבר עוד יותר עם התקדמות גיל האם. הוצע, כי חלק ממרכיבי הקומפלקסים החלבוניים, או כולם, השומרים על לכידות ה[[כרומוזום]] ו[[כרומטידה|הכרומטידות]] מושפעים מתהליך ההזדקנות. כתוצאה מפגמים אלה, ה[[כרומוזום|כרומוזומים]] וה[[כרומטידה|כרומטידות]] נפרדים בטרם עת ומתאחדים באופן שגוי, מה שמוביל ליצירת [[גמטה|גמטות]] אנאיאופלואידיות. כאמור לעיל, כדי להבטיח הפרדה כרומוזומלית מאוזנת, התפתח מנגנון של מחסום הרכבת ציר החלוקה (SAC) ופגם בו מוביל לאי-הפרדה כרומוזומית. לפיכך, זהו מנגנון משוב חשוב המפקח על קישור ה[[מיקרוטובולים|מיקרוטובולי]], ה[[כישור החלוקה|כישור]] וה[[צנטרומר|צנטרומרים]] במהלך ה[[מיטוזה]] וה[[מיוזה]]. פגמים בחלבונים השונים השייכים למנגנון זה גורמים לכניסה מוקדמת לשלב האנאפאזה, לפני שהכרומוזומים נקשרו באופן תקין ל[[מיקרוטובולים|מיקרוטובלי]] וכתוצאה מכך מתרחשת אי-הפרדה ואנאיאופולידיות. פגמים אחרים עלולים גם כן להוביל לאי-הפרדה: [[טלומר|טלומרים]] קצרים באופן מיוחד, פגם ב[[צנטרומר]], אינטראקציות לקויות בין ה[[כישור החלוקה|כישור]] ל[[מיקרוטובולים|מיקרוטובלי]] ופגם ב[[צנטרוזום]], מרכז ארגון המיקרוטובולים MTOC- אברון המורכב משני [[צנטריול|צנטריולים]] ואחראי על וויסות [[מחזור התא]] באמצעות הרכבה של [[מיקרוטובולים|מיקרוטובולי]](. כאשר הפגמים הללו קורים במיוזה, תיפגם ההתפתחות העוברית והעובר עצמו; כאשר הם מתרחשים ברקמות הגוף (רקמות סומאטיות) הם עלולים להוליך ל[[התמרה סרטנית]] (Sullivan, 2013).

 

כאמור למעלה, הפגם העיקרי שנובע מאי הפרדה תקינה של כרומוזומים בעת חלוקת התא הוא אי-תקינות מספרית במערך הכרומוזומים ([[קריוטיפ|קאריוטיפ]]) בתאי הבת. ניתן להבחין בין שלושה סוגים של אי-תקינות מספרית במערך הכרומוזומים: [[פוליפלואידיה]], [[אנאופולידיה]] ו[[מיקסופלואידיה]] (Strachan & Read, 2010).

 

=== מיקסופלואידיה (מצב של גנוטיפ פסיפס- מוזאיקה) ===

זהו מצב בו חלק מתאי הגוף של הפרט יהיו בעלי [[קריוטיפ|קאריוטיפ]] מאוזן, וחלק עם [[קריוטיפ|קאריוטיפ]] אנאיאופלואידי (מצב של גנוטיפ פסיפס – מוזאיקה בין רקמות ברחבי הגוף). אוכלוסיות התאים השונות מבחינה גנטית נובעות בדרך כלל מאותה [[זיגוטה]] ולעיתים רחוקות יותר, מקורם בזיגוטות שונות ([[כימריזם]]) (Ahmad et al., 2010).

Ahmad, M., Silvera-Redondo, C., & Rodríguez, M. H. (2010). Nondisjunction and chromosomal anomalies. ''Salud Uninorte'', ''26''(1), 117–133.