טורניר מוקדמות המונדיאל באפריקה שימש גם כטורניר המוקדמות של גביע אפריקה לאומות 2010, ממנו היו אמורות להעפיל 15 נבחרות לאליפות שנערכה באנגולה. 53 נבחרות נרשמו לתחרות. אולם, בכל אחד מטורנירי המוקדמות היו 52 נבחרות, כיוון שמארחת המונדיאל (דרום אפריקה) ומארחת גביע אפריקה לאומות (אנגולה) השתתפו למעשה בטורניר המוקדמות של הטורניר אותו לא אירחו. הייתה זו הפעם הראשונה מאז מונדיאל 1934 שבה הנבחרת המארחת התמודדה במוקדמות המונדיאל. מצבה של אנגולה היה זהה לזה של מצרים במוקדמות מונדיאל 2006 באפריקה, ששימשו גם כטורניר מוקדמות עבור גביע אפריקה לאומות 2006 שנערך במצרים.
בסיבוב הראשון היו אמורים להיערך חמישה משחקי נוקאאוט בין 10 הנבחרות הנחותות ביותר מבחינת הדירוג העולמי של פיפ"א ביולי 2007. המשחקים שנקבעו היו מדגסקר נגד קומורו, סומליה נגד סווזילנד, סאו טומה ופרינסיפה נגד הרפובליקה המרכז אפריקאית, סיירה לאון נגד גינאה ביסאו וסיישל נגד ג'יבוטי. אולם, סאו טומה ופרינסיפה והרפובליקה המרכז אפריקאית פרשו מהמוקדמות בתחילת ספטמבר. כתוצאה מכך סווזילנד וסיישל (שתי הנבחרות הבכירות מבין 10 הנבחרות שהוגרלו) לא היו זקוקות יותר להתמודדות בסיבוב מוקדם, והנבחרות נגד היו אמורות לשחק, סומליה וג'יבוטי, שיחקו זו נגד זו במקום המשחקים המקוריים. המשחק ביניהן היה גם היחיד שלא נערך בשיטת בית-חוץ, כיוון שהאצטדיונים של סומליה לא התאימו לתקנים של פיפ"א.
48 נבחרות (45 מעפילות אוטומטית ו-3 מנצחות הסיבוב הראשון) חולקו ל-12 בתים בני 4 נבחרות כל אחד בהגרלה שנערכה בדרבן שבדרום אפריקה ב-25 בנובמבר2007 לקראת הסיבוב השני. הנבחרות בכל בית שיחקו אחת נגד השנייה בשיטת בית-חוץ במהלך 2008, כש-12 הנבחרות הראשונות בבתים ו-8 הנבחרות בעלות המאזן הטוב ביותר שסיימו במקום השני העפילו לסיבוב השלישי. לא כל הבתים היו שווי גודל בפועל, כיוון שאתיופיה הושעתה על ידי פיפ"א ואריתריאה פרשה מהתחרות. כאשר דורגו הנבחרות במקום השני תוצאותיהן נגד הנבחרות שסיימו במקום הרביעי לא נלקחו בחשבון. לפני ההגרלה חולקו הנבחרות ל-4 קבוצות דירוג, שמתוך כל אחת מהן הוגרלה נבחרת למקום המתאים בבית מסוים:
20 הנבחרות הנותרות חולקו לחמישה בתים שווי גודל בסיבוב השלישי. הגרלת הבתים נערכה ב-22 באוקטובר 2008 בעיר ציריך שבשווייץ. חמש הנבחרות שסיימו במקומות הראשונים העפילו למונדיאל 2010 ולגביע אפריקה לאומות 2010. הנבחרות שסיימו במקום השני והשלישי בכל בית העפילו רק לגביע אפריקה לאומות. לפני ההגרלה חולקו הנבחרות לקבוצות דירוג לפי מיקומן בדירוג העולמי של פיפ"א באוקטובר 2008 (המספר בסוגריים). נבחרת אחת מכל קבוצת דירוג הוגרלה לבית נתון:
מרוקו העפילה לסיבוב השלישי. רואנדה העפילה גם כן כיוון שהייתה אחת משמונה הנבחרות בעלות המאזן הטוב ביותר שסיימו במקום השני. אתיופיה סולקה מהתחרות (ותוצאות המשחקים שערכה עד כה בתחרות בוטלו) ב-12 בספטמבר 2008 בעקבות פיטוריו של נשיא התאחדות הכדורגל המקומית על ידי הפרלמנט האתיופי בינואר 2008, דבר שהוביל להשעיית ההתאחדות על ידי פיפ"א, שתקנותיה אוסרות לחלוטין על מעורבות פוליטית בניהול הכדורגל במדינה כלשהי. ב-16 במאי2009 הודיע נשיא ההתאחדות, אשביר וולדגיורגיס, על התפטרותו, וב-18 ביולי נבחר סאלו גברוולד גברמאריאם כמחליפו, דבר שהוביל לביטול ההשעייה על ידי פיפ"א.
אלג'יריה העפילה. במשחק בין מצרים לאלג'יריה בקהיר ב-14 בנובמבר 2009 ניצחו המצרים 2 - 0. בעקבות התוצאה סיימו מצרים ואלג'יריה במקום הראשון בבית, והיה צורך לערוך משחק פלייאוף מכריע במיקום נייטרלי. המשחק נערך בעיר אומדורמן שבסודאן ב-18 בנובמבר, והסתיים בניצחון 1 - 0 לטובת אלג'יריה. המשחקים נודע בעיקר בגלל המהומות הקשות שפרצו לפניהם ואחריהם, והובילו בסופו של דבר למתיחות מדינית בין מצרים, אלג'יריה וסודאן.