ריבסטיגמין

ריבסטיגמין (בכתב לטיני: Rivastigmin; משווק בשם המסחרי Exelon - אקסלון) הוא מעכב אצטילכולין אסטראז המשמש לטיפול בקיהיון ברמה קלה עד בינונית כתוצאה ממחלת אלצהיימר או מחלת פרקינסון.

ריבסטיגמין

שם IUPAC
(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate
שמות מסחריים בישראל
אקסלון Exelon
נתונים כימיים
כתיב כימי	C14H22N2O2
מסה מולרית	250.337 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	60-72 %
מטבוליזם	הכבד באמצעות פסוידוכולינאסתרז
זמן מחצית חיים	1.5 שעות אצל אנשים בריאים
הפרשה	דרך כליות 97%
בטיחות
מעמד חוקי	תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון B
דרכי מתן	מתן פומי בקפליות, ותמיסה.מתן טרנסדרמי במדבקות יומיות.
מזהים
קוד ACT	N06DA03
מספר CAS	123441-03-2
PubChem	77991
ChemSpider	70377

היסטוריה

ריבסטיגמין פותח על ידי מרטה וינשטוק-רוזין מהמחלקה לפרמקולוגיה של האוניברסיטה העברית בירושלים ונמכרה לחברת נוברטיס על ידי חברת "יישום" לצורך פיתוח שיווקי. התרופה היא נגזרת חצי-סינתטית של פיזוסטיגמין.

אחרי שנת 1997 היה ריבסטיגמין זמין בצורת כמוסה או פורמולציה נוזלית. בשנת 2006 ריבסטגמין היה התרופה הראשונה שקיבלה אישור מקיף לטיפול בקיהיון קל או מתון הקשור למחלת פרקינסון. בשנת 2007 המדבקה הטרנסדרמית של ריבסטגמין היה הטיפול הראשון באמצעות מדבקות במקרים של קיהיון.

מבנה

החומצה הקרבמינית

קבוצת קרבמאט

ריבסטיגמין הוא נגזרת קרבמאט ממשפחת הסטיגמינים. ממשפחה זאת ידועים פרוסטיגמין, פיזוסטיגמין ופירידוסטיגמין. הם מתאפיינים בעיכוב האנזים כולינאסתראז. ריבסטיגמין הוא מעכב הפיך של כולינאסתרז עם זיקה סלקטיבית למערכת העצבים המרכזית.

פרמקודינמיקה

ריבסטיגמין הוא מעכב של האנזים אצטילכולין אסטראז (Ace). הוא מעכב גם את בוטירילכולינאסתרז וגם את אצטילכולינסראז, להבדיל מדונפזיל המעכב באופן בררני את אצטילכולין אסתרז. מנגנון הפעולה המשוער הוא על ידי עיכוב האנזימים הכולין אסטראזים האלה, שאחרת היו מפרקים את המוליך העצבי אצטילכולין.

פרמקוקינטיקה

כשניתן בדרך פומית, ריבסטיגמין נספג היטב, עם ביוזמינות של כ-40% מהמנה של 3 מ"ג. הפרמקוקינטיקה היא ליניארית עד מינון של 3 מ"ג אך בלתי ליניארית במנות גדולות יותר. ההפרשה נעשית דרך השתן. ריכוזי השיא בפלזמה מושגים בתוך שעה, בעוד ריכוזי השיא בנוזל המוחי-שדרתי מושגים אחרי 1.4-3.8 שעות. כשניתן באמצעות מדבקה חד-יומית טרנסדרמית, הפרופיל הפרמקוקינטי של הריבסטיגמין הוא הרבה יותר חלק, בהשוואה לקפליות, עם ריכוזי פלסמה נמוכים יותר ופחות תנודתיות בריכוזים. מדבקה של 9.5 מ"ג/24 שעות מספקת חשיפה דומה לזו של 12 מ"ג ליום בקפליות (המנה הגבוהה ביותר המומלצת)

החומר חוצה את המחסום דם-מוח. הקישור לחלבונים בפלסמה הוא 40%. הדרך הראשית למטבוליזציה היא על ידי אנזימי יעד באמצעות הידרוליזה מתווכת על ידי כולינאסתרז. ההפרשה מן הגוף עוקפת את מערכת הכבד, כך שהאיזואנזימים של הציטוכרום P450 אינם מעורבים. מכאן פוטנציאל נמוך לפעולות גומלין בין-תרופתיות.

התוויות ומינון

ריבסטיגמין ניתנת בדרך פומית או באמצעות מדבקות טרנסדרמיות. הדרך האחרונה מפחיתה בפרבלנס של תופעות לוואי הכוללות בחילות והקאות. התרופה מופרשת דרך השתן ונראה כי יש לה מעט פעולות-גומלין עם תרופות אחרות.

ריבסטיגמין בצורת קפליות, תמיסה נוזלית ומדבקות משמשים בטיפול צורות קלות ובינוניות של קיהיון (דמנציה) מסוג אלצהיימר וצורות קלות ובינוניות של קיהיון על רקע מחלת פרקינסון. ריבסטיגמין הוכיח תוצאות טיפוליות הנוגעות לבעיות הקוגניטיביות (חשיבה וזיכרון),פונקציונליות (פעילויות של חיי יום-יום) והתנהגותיות הנלוות למחלת אלצהיימר.

יעילות

התכשיר יכול להביא להטבות סימפטומטיות המאפשרות למטופלים להישאר יותר זמן עצמאיים ובעלי אישיות שמורה. נראה שהושגו הטבות בולטות יותר אצל מטופלים בעלי מהלך תוקפני יותר של המחלה, כמו אלו עם התחלה מוקדמת, מצב תזונתי גרוע או עם מחשבות שוא או והזיות. נוכחותן של הזיות נראה במיוחד גורם ניבוי לתגובה טובה יותר לריבסטיגמין, גם בחולי אלצהיימר, וגם בחולי פרקינסון. ייתכן כי ממצאים אלה משקפים את העיכוב הנוסף של הבוטירילכולינאסתרז, שהוא מעורב בהתקדמות התסמינים ויכול להביא תועלת נוספת לעומת תרופות עם פעילות של עיכוב בררני של אצטילכולינאסתרז בלבד. בחולי קיהיון וסקולרי התרופה השיגה שיפור מועט בפעילויות האקזקוטיביות ובהתנהגות. אין עדות לתועלת אצל חולי סכיזופרניה.

יעילות התרופה דומה לזו של דונפזיל ושל טקרין. מנות מתחת ל-6 מ"ג יכולות להיות חסרות תועלת. ההשפעה הטיפולית של תכשיר מסוג זה בסוגים השונים של קיהיון - לרבות מחלת אלצהיימר היא מוגבלת, ועדיין אין ודאות איזה מעכב של (ButCh)AcCh אסתרז עדיף בקיהיון הפרקינסוני.

דרכי טיפול

רבסטיגמין (טרטראט) היא אבקה לבנה או לבנבנה, גבישית, ליפופילית (מסיסה בשומנים) והידרופילית (מסיסה במים). מתן התרופה נעשה בעלייה הדרגתית תוך שבועות אחדים (טיטרציה) המנות הפומיות עולות מ-1.5 מ"ג פעמיים ליום תחילה עם עלייה של 1.5 מ"ג אחרי ארבעה שבועות. התרופה ניתנת עם אוכל.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי יכולים לכלול: בחילות והקאות, ירידה בתיאבון ובמשקל. על כן חשוב שבדרך פומית התרופה תינתן יחד עם אוכל. שעורי הבחילות וההקאות הם פחותים בהרבה במתן חד-יומי דרך מדבקה. במקרים של פריחה עורית או כל סימן עורי חריג אחר יש להסיר את המדבקה, לשטוף את האזור הנגוע ולקרוא לרופא. במחקר משנת 2007 על 1195 חולי אלצהיימר שטופלו במדבקה יומית מנה של 9.5 מ"ג ל-24 שעות הביאה לאותן התוצאות כמו המנות הגבוהות ביותר של קפליות. דווחו על ירידה בשליש של המקרים של בחילות והקאות. השימוש בריבסטיגמין נלווה בתדירות יותר גבוהה של מוות כתופעת לוואי מאשר אחרי דונפזיל וגלנטמין.

לקריאה נוספת

• גלית חמי וסופי שולמן, להמציא כל בוקר מחדש - סיפורה של החדשנות הישראלית, ידיעות ספרים, 2018, הפרק "הקרב על הזיכרון", עמ' 288–291

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא ריבסטיגמין בוויקישיתוף

• Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes 2016
• אקסלון: התרופה שנלחמת באלצהיימר, באתר "חדשנות ישראלית"