פלואוקסטין

תרכובת

פלואוקסטיןאנגלית: Fluoxetine) ידועה בשמות המסחריים: פרוזק, פריזמה ופלוטין היא תרופה נוגדת דיכאון מקבוצת SSRI (מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין),[1] הנכללת ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי.

פלואוקסטין
שם IUPAC
(RS)-N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine
שמות מסחריים בישראל
פלוטין, פרוזק ופריזמה
נתונים כימיים
כתיב כימי C17H18NF3O 
מסה מולרית 309.33 g·mol−1
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית 72%
מטבוליזם בכבד, בעיקר בתיווך האנזים CYP2D6
זמן מחצית חיים 1-3 ימים בשימוש ראשון, 4-6 ימים בשימוש קבוע
הפרשה שתן (80%), צואה (15%)
בטיחות
מעמד חוקי תרופת מרשם, נכללת בסל הבריאות
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון C (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C עריכת הנתון בוויקינתונים
סיכון לתלות נמוך
דרכי מתן אוראלי
מזהים
קוד ACT N06AB03 עריכת הנתון בוויקינתונים
מספר CAS 54910-89-3
PubChem 3386
ChemSpider 3269
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית

פלואוקסטין משמשת לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי, הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית (OCD), חרדה, בולימיה נרבוזה, הפרעת פאניקה והפרעה דיספורית קדם-וסתית.[1] התרופה אושרה לטיפול גם בהפרעת דיכאון מג'ורי אצל מתבגרים וילדים מגיל 8 ומעלה,[2] ולטיפול בשפיכה מוקדמת.[1] Fluoxetine נלקחת דרך הפה.

תופעות לוואי חמורות כוללות: תסמונת סרוטונין, מאניה, התכווצויות, סיכון מוגבר לאובדנות אצל אנשים מתחת לגיל 25 וסיכון מוגבר לדימום.[1] תופעות הלוואי השכיחות כוללות: הפרעות עיכול, בעיות שינה, הפרעות בתפקוד המיני, אובדן תיאבון, בחילות, יובש בפה ופריחה. Fluoxetine שנלקח במהלך ההיריון קשור לעלייה משמעותית במומי לב מולדים בילודים.[3][4] השימוש בפלוקסטין במהלך ההנקה אפשרי אם נעשה בה שימוש במהלך ההיריון או אם תרופות נוגדות דיכאון אחרות לא היו יעילות.[5]

זו התרופה הראשונה ממשפחת ה-SSRI שאושרה לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 1987.[6] פיתוחה הביא לפיתוחן של תרופות רבות נוספות נוגדות דיכאון וחרדה, שלהן פרופיל תופעות לוואי בטוח יותר בהשוואה לתרופות הישנות לטיפול בדיכאון וחרדה.

התרופה פותחה בחברת אלי לילי ב-1972, ונכנסה לשימוש רפואי ב-1986.[7] נמצאת ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי.[8][1] ב-2021 הייתה התרופה ה-25 הנפוצה ביותר בארצות הברית, עם יותר מ-22 מיליון מרשמים.[9][10] לילי משווקת גם את olanzapine/fluoxetine) (Symbyax)) כדור המשלב שתי תרופות במינון קבוע: פלואוקסטין עם אולנזפין.[11][12]

שימושים רפואיים

עריכה

פלואוקסטין משמשת לעיתים קרובות לטיפול: בהפרעת דיכאון מג'ורי, הפרעה טורדנית-קומפולסיבית (OCD), הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD), בולימיה נרבוזה, הפרעת פאניקה, הפרעה דיספורית קדם וסתית וטריכוטילומניה.[13][14][15][16][17] משמש גם: לקטפלקסיה, השמנת יתר, ותלות באלכוהול,[18]. נראה כי פלוקסטין אינה יעילה להפרעת חרדה חברתית.[19] מחקרים אינם תומכים בתועלת בילדים עם אוטיזם, אם כי יש עדויות טנטטיביות לתועלת שלו באוטיזם מבוגרים.[20][21][22][23] Fluoxetine יחד עם fluvoxamine הראו הבטחה ראשונית כלשהי כטיפול פוטנציאלי להפחתת חומרת COVID-19 אם ניתן מוקדם.[24]

דיכאון

עריכה

Fluoxetine אושרה לטיפול בדיכאון מג'ורי בילדים ומבוגרים.[25][26] במטה-אנליזה של ניסויים במבוגרים אפשר לראות כי פלוקסטין עולה במידה מתונה על פלצבו.[27] Fluoxetine כנראה פחות יעילה מתרופות נוגדות דיכאון מהדור הקודם אך יש לה פחות תופעות לוואי, ואלו שיש פחות מסוכנות.[28]

עבור ילדים ומתבגרים עם הפרעת דיכאון בינונית עד חמורה פלוקסטין מומלצת כטיפול קוו ראשון (בשילוב עם טיפול התנהגותי קוגניטיבי או טיפול שיחתי דנמי). יש צורך במחקר נוסף לוודא איזה טיפול או שילוב טיפולים הוא המועדף.[29][30][31][32][26]

הפרעות חרדה

עריכה

הפרעה אובססיבית-קומפולסיבית

עריכה

פלואוקסטין יעילה בטיפול בהפרעה טורדנית-קומפולסיבית (OCD) בכל הגילאים (במבוגרים[33] בילדים ובני נוער).[34][31][35][36]האקדמיה האמריקנית לפסיכיאטריה של ילדים ומתבגרים קובעת כי SSRI (ובכללם Fluoxetine) מומלצים כקו טיפול ראשון בילדים, בשילוב עם טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT), לטיפול ב-OCD בינוני עד חמור.[37]

יעילות הפלואקסטין בטיפול בהפרעת פאניקה הוכחה בשני מחקרים אקראיים. המחקרים כללו חולים ש ובחנו כסובלים מהפרעת פאניקה, עם או בלי אגורפוביה.[38]בניסוי הראשון, 42% מהנבדקים שטופלו בפלואוקסטין לא סבלו מהתקפי פאניקה בסוף המחקר, לעומת 28% מאלו שטופלו בפלצבו. בניסוי השני, 62% מהמטופלים שטופלו בפלואוקסטין לא סבלו מהתקפי פאניקה בסוף המחקר, לעומת 44% מאלו שטופלו בפלצבו.[25]

הפרעת לחץ פוסטטראומטית (Post Traumatic StressDisorder)

עריכה

טיפול תרופתי עבור PTSD מכוון לארבע קבוצות של תסמינים: חוויה חוזרת, הימנעות, שינוי לרעה במצב הרוח ובחשיבה, ועוררות. בטיפול לאורך זמן נראה שלתרופות מקבוצת ה-SSRI יש מענה יותר רחב מאשר לקבוצות אחרות של תרופות נגד חרדה ודיכאון (TCAs ו-MAOIs). תרופות מקבוצת ה-SSRI עוזרות לשיפור הן בתסמינים חודרניים והן בתסמינים נמנעים.[38]

SSRIs נחשבות לתרופות בקוו הראשון לטיפול בפוביה חברתית. הם יעילים בטיפול בפוביה בסימפטומים הנלווים אליה. נמצאו יעילים כמו Nardil (השייך לקבוצת ה-MAOI). הם בטוחים יותר לשימוש מה-MAOI או הבנזודיאזפינים.[38]

הפרעת חרדה כללית (Generallized Anxiety Disorder)

עריכה

[38][38]תרופות מקבוצת ה-SSRI נמצאו יעילות להפרעת חרדה כללית. לפני התחלת הטיפול נדרשת הערכה יסודית של כל מקרה, ובהתאם לבדיקה יש להתאים את הטיפול למטופל. הטיפולים האפשריים הם: טיפול תרופתי, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי או טיפול פסיכותרפויטי. אחר. גם שילוב של טיפול תרופתי עם אחד הטיפולים האחרים יכול להתאים.[38]

פוביה ספציפית (specific phobisa) וחרדת פרידה (anxiety disorder separation)

עריכה

תרופות ה-SSRI אפשר שיעזרו לאנשים הסובלים מפוביות ספציפיות ומחרדת פרידה.[38]

בולמיה נרבוזה

עריכה

ב-2011 נעשתה סקירה שכללה שבעה מחקרים שהשוו בין fluoxetine לפלצבו בטיפול בבולימיה נרבוזה, שישה מהם מצאו הפחתה מובהקת סטטיסטית בתסמינים כמו הקאות ובולמוסי אכילה.[39] עם זאת, לא נצפה הבדל כשהשוו טיפול ב-fluoxetine משולב עם פסיכותרפיה לטיפול בפסיכותרפיה כטיפול יחיד.[38]

מדובר בנשים הסובלות מתסמינים רגשיים וסומאטיים מדי חודש במהלך השלב הלוטאלי של הווסת.[40][41] fluoxetine נמצאה יעילה לטיפול בהפרעה, המינון המומלץ 20 מ"ג ליום,[42][43] למרות שגם מינונים של 10 מ"ג ליום נרשמו כיעילים.[44][45]

תוקפנות אימפולסיבית (Intermittent outburst disorder)

עריכה

Fluoxetine היא תרופת קו ראשון לטיפול בתוקפנות אימפולסיבית בעוצמה נמוכה.[46] Fluoxetine הפחיתה התנהגות אגרסיבית בעוצמה נמוכה באנשים הסובלים מ-Intermittent explosive disorder והפרעת אישיות גבולית.[46][47][48] Fluoxetine גם הפחיתה התפרצויות אלימות של אלכוהוליסטים עם היסטוריה של התנהגות אלימה במשפחה.[49]

השמנת יתר ומבוגרים בעודף משקל

עריכה

תרופות מקבוצת ה-SSRI יכולות לגרום לעליה במשקל. עד 1/3 מהמטופלים יכולים לעלות במשקל, עליה שהיא עמידה לדיאטה ולפעילות גופנית.[50]

בסקירה שנעשתה ב-2019 בדקו השפעת מינונים שונים של Fluoxetine על משקל במבוגרים שמנים ובעלי בעודף משקל. המינונים שנבדקו היו: 60 מ"ג ליום, 40 מ"ג ליום, 20 מ"ג ליום, 10 מ"ג ליום.[51] ההשוואה הייתה לפלצבו, נראה כי בכל מינון ה-Fluoxetine תורם לירידה במשקל. במקביל היו תופעות לוואי: סחרחורת, נמנום, עייפות, נדודי שינה ובחילות. המסקנות היו ברמת ודאות נמוכה.[51] בהשוואת אותה סקירה את השפעת ה-Fluoxetine לתרופות אחרות נגד השמנת יתר, או אי קבלת טיפול - לא הגיעו המחברים לתוצאות חותכות.[51]

ילדים ובני נוער

עריכה

בילדים ובני נוער פלואוקסטין נוגד הדיכאון המומלץ כקוו ראשון, בשל ראיות המראות את יעילותו וסבילותו.[52][53]

נשים בהיריון ונשים מניקות

עריכה

הסוכנות הרגולטורית לתרופות ומוצרי בריאות (MHRA) של בריטניה הזהירה רופאים ומטופלים משימוש ב-Fluoxetine בטרימסטר הראשון (שזהו השלב בו נוצרים אברי העובר) כי קיים סיכון לעלייה קלה בסיכוי למומים לבביים מולדים ביילוד.[54][55][56] הראיות התומכות בחשש לסיכון מוגבר למומים עובריים גדולים הנובעים מחשיפה ל-Fluoxetine במהלך ההיריון מוגבלות. קיים מחקר בו נצפה קשר בין שימוש ב-Fluoxetine במהלך השליש הראשון להיריון לבין סיכון מוגבר למומים קלים בעובר.[55]

בניגוד לזה בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 21 מחקרים - שפורסמו ב-Journal of Obstetrics and Gynecology Canada - נמצא שהסיכון המוגבר לכאורה למומי לב עובריים הוכח גם בנשים מדוכאות שלא טיפול ב-SSRI בהריון. לכן ככל הנראה הממצא משקף הטיית הוכחה. נראה כי נשים המטופלות Fluoxetine במהלך השליש הראשון של ההיריון אינן בעלות סיכון מוגבר למומים עובריים.[57]

ה-FDA מזהיר שתינוקות שנחשפו ל-SSRI בסוף ההיריון עלול להיות להם סיכון גבוה יותר ליתר לחץ דם ריאתי מתמשך של היילוד. נתונים מוגבלים תומכים באזהרה זו, אך ה-FDA ממליץ לרופאים לשקול הפחתה של SSRIs כגון Fluoxetine במהלך השליש השלישי להיריון.[25] סקירה מ-2009 ממליצה ש-Fluoxetine לא ישמש כקו ראשון במהלך הנקה. ההמלצה: "יש לראות ב-Fluoxetine כ-SSRI הפחות מועדף עבור אימהות מניקות, במיוחד עם תינוקות שזה עתה נולדו, ואימהות שצרכו Fluoxetine במהלך ההיריון."[58] Sertaline הוא לרוב ה-SSRI המועדף במהלך ההיריון בשל החשיפה המינימלית יחסית לעובר ופרופיל הבטיחות שלו בזמן הנקה.[59]

תופעות לוואי

עריכה

בניסויים קליניים נבדקו תופעות הלוואי באנשים שטופלו ב-Fluoxetine לעומת כאלו שקבלו פלצבו. המדד היה שכיחות של מעל 5% ולפחות פי שניים אצל אלו שקבלו את התרופה לעומת אלו שקבלו פלצבו. תופעות הלוואי שנמצאו כוללות: תסמונת דמוית שפעת, בחילות, שלשולים, סיוטים, דיספפסיה, כאבי ראש, חרדה, אנורקסיה, עליה במשקל, סחרחורת, יובש בפה, עייפות, ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה, נדודי שינה, דלקת הלוע, פריחה, סינוסיטיס, נמנום, הזעה, רעד, הרחבת כלי דם ופיהוק.[51][60] Fluoxetine נחשב למעורר ביותר מבין ה-SSRIs (כלומר, הוא נוטה ביותר לגרום לנדודי שינה ותסיסה) לכן ממליצים לרוב לקחת אותו בבקר.[61] נראה שהוא גם המועד ביותר מבין תרופות ה-SSRI לייצור תגובות דרמטולוגיות (למשל אורטיקריה (כוורות), פריחה, גירוד וכו').[55]

חלק גדול מתופעות הלוואי חולפות עם הזמן וביניהן: תסמונת דמוית שפעת, בחילות, שלשולים, דיספפסיה, כאבי ראש, חרדה, עייפות, נמנום. גם תופעות הלוואי האחרות חלקן דועך עם הזמן והסתגלות הגוף לתרופה.

תופעות לוואי של מערכת העיכול

עריכה

תופעות הלוואי היותר שכיחות של ה-Fluoxetine קשורות למערכת העיכול. הן נעות מאי נוחות בבטן דרך בחילות, הקאות ושלשולים. הקלה לתופעות הלוואי הללו יכולה לבוא מלקיחת הכדורים אחרי אוכל. בנוסף יכולה להיות אנורקסיה - ירידה במשקל וירידה בתיאבון המגיעות לשיאן כ-20 שבועות אחרי לקיחת התרופה. כל תופעות הלוואי שמצוינות עד כה הן זמניות ודועכות עם הזמן.[38]

עליה במשקל היא תופעת לוואי הפחות שכיחה ב-Fluoxetine מתרופות אחרות ממשפחת ה-SSRI, אך בניגוד לתופעות הקודמות אינה דועכת עם הזמן.

הפרעות בתפקוד המיני

עריכה

כל התרופות מקבוצת ה-SSRI יכולות לגרום לחוסר תפקוד מיני. זו תופעה שכיחה במקרים של שימוש ארוך זמן בתרופה. הערכה היא שזה קורה ב-50-80% מהמקרים. התלונות השכיחות: היעדר אורגזמה, אורגזמה מעוכבת, ירידה בליבידו. חלק מהמחקרים טוענים שהתופעה היא תלוית מינון, אך הדבר לא הוכח. בניגוד לתופעות לוואי אחרות הפרעה בתפקוד המיני אינה נעלמת במהלך שבועות ספורים אלא במקרים נדירים. לרוב היא נמשכת לאורך כל הזמן שהתרופה נלקחת.[38]

יש גישות טיפוליות רבות, אף אחת מהן לא הוכחה כיעילה. ההצעות האפשריות: ירידה במינון, תוספת תרופה אחרת (ויאגרה או וולבוטרין), החלפה ל-SSRI אחר. בסופו של דבר לעיתים צריך להחליף לתרופה מקבוצה אחרת שאינה משפיעה על התפקוד המיני.[38]

הארכת מרווח QT

עריכה

SSRI מאריכים את מרווח ה-QT באק"ג, וגורמים לתסמונת QT מוארך (long QT syndrome). תופעה זו שכיחה יותר: בלקיחת מינון יתר, שילוב של נוגדי דיכאון ונוגדי פסיכוזה. תופעה זו נדירה ברוב סוגי ה-SSRI, ציטלופראם בולט בקבוצת ה-SSRI בהשפעתו על המרווח QT. ההשפעה של הציטלופראם היא תלוית מינון. מחקר שהושלם בשנת 2011 מצא כי Fluoxetine אינו משנה את מרווח ה-QT ואין לו השפעות משמעותיות מבחינה קלינית על פוטנציאל הפעולה הלבבי.[62][50]

היריון

עריכה

חשיפה לתרופות נוגדות דיכאון (כולל Fluoxetine) קשורה למשך היריון ממוצע קצר יותר (בשלושה ימים), סיכון מוגבר ללידה מוקדמת (ב-55%), משקל לידה נמוך יותר, וציוני אפגר נמוכים יותר (ב<0.4 נקודות).[63][64]

תופעות הקשורות למערכת העצבים המרכזית

עריכה

חרדה

עריכה

Fluoxetine עלול לגרום חרדה, במיוחד בחודשים ראשונים של הטיפול. בהמשך החרדה יורדת. השפעות ראשוניות אלו מופיעות משמעותית פחות בתרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI (כמו: סרוקסאט וציפרלקס). נראה שהן בחירות טובות יותר במקרים שהדגש הוא על צורך בסדציה או שמדובר בהפרעה משולבת של חרדה ודיכאון.[65][50]

סדציה ונדודי שינה

עריכה

השפעה מרכזית של SSRI כוללת סדציה והפרעות שינה המשתפרות עם הירידה בחרדה ובדיכאון ועם הסתגלות מערכת העצבים לתרופה. אבל עד 25% מהמטופלים ב-SSRI שמים לב להפרעה בשינה ועודף ישנוניות או עייפות מציפה. Fluoxetine גורמת בשכיחות הגבוהה ביותר לנדודי שינה מקבוצת ה-SSRI, ההמלצה היא לקחת את התרופה בבקר. יש אנשים המרוויחים מלקיחת התרופה לפני השינה. אחרים מעדיפים לקחת בבקר. בהפרעות השינה אפשר לטפל בבנזודיאזפינים או בתרופה אחרת המשרה שינה. SSRI המרדימים לעיתים יש צורך להחליפם ב-SSRI אחר או וולבוטרין.[50]

יש המלצה שלא לנהוג בימים הראשונים ללקיחת התרופה, ולא להפעיל מכונות כבדות.[50]

השפעות נוספות על שינה

עריכה

אנשים רבים הלוקחים SSRI מדווחים על חלומות מאוד חיוניים או סיוטים. הם מתארים את השינה כ-"busy". הפרעות נוספות של שינה כוללות: חריקת שיניים, אי שקט ברגליים, nocturnal myoclonus.[50]

קהות רגשית

עריכה

תופעה שאינה זוכה להתייחסות רבה. קושרת לעיתים קרובות בשימוש כרוני ב-SSRI. פציינטים מדווחים על: חוסר יכולת לבכות, תחושה של חוסר אכפתיות או אפתיה, מגבלה באינטנסיביות של התנסויות רגשיות. תופעות לוואי זו לעיתים קרובות מובילה להפסקת הטיפול, אפילו כשהתרופה מקלה על הדיכאון או החרדה.[66]

פיהוק

עריכה

הסתכלות מקרוב על פציינטים המקבלים SSRI חושפת עליה בפיהוק. תופעה זו אינה משקפת עייפות או שינה גרועה בלילה אלא היא תוצאה של השפעת SSRI על ההיפותלמוס.[67]

התכווצויות

עריכה

דווח על התכווצויות ב-0.1-0.2% מהפציינטים המקבלים SSRI. השכיחות אינה גבוהה משמעותית יחסית לפלצבו, ונמוכה בהרבה לעומת נוגדי דיכאון אחרים. השכיחות גבוהה יותר עם העלייה במינון (למשל Fluoxetine במינון של 100 מ"ג ליום ויותר, כשהמינון המומלץ הוא עד 60 מ"ג ליום).[67]

סימפטומים אקסרא-פירמידליים

עריכה

SSRI יכולים לעיתים נדירות לגרום: אקאתיזיה, דיסטוניה, רעד, קישיון מפרקים דמוי גלגל שיניים (Cogwheel Rigidity), טורטיקוליס (עווית בצוואר), opisthotonos (מנח דמוי גשר של הצוואר ועמוד השדרה), הפרעה בהליכה, איטיות בתנועות. דווחו מקרים נדירים של טרדיב דיסקינזיה. אנשים עם פרקינסון יכולים לחוות החמרה אקוטית של הסימפטומים המוטוריים כשהם לוקחים SSRI.[67]

השפעה על הטסיות בדם

עריכה

SSRI יכולים לפגוע בתפקוד צבירת הטסיות בלא להשפיע על מספרן. ההשפעה היא היפצעות בקלות או זמן דימום מוארך. כשיש חשד לסימנים כאלו יש לעשות מבחן לזמן דימום. מעקב מיוחד נדרש אצל פציינטים המקבלים נוגדי קרישה או אספירין. מתן מקביל של SSRI ונוגדי דלקת שאינם סרטרואידים (nonsteroidal) מעלה משמעותית את הסיכון לדימום במערכת העיכול.[68]

הפרעה ברמות הסוכר

עריכה

SSRI יכולים להוריד את רמות הסוכר, לכן חולי סוכרת צריכים מעקב זהיר. שימוש ארוך טווח יכול להיות מקושר לעליה ברמות הסוכר. הנושא עדיין מצריך בדיקה, לא ברור אם מדובר בהשפעה של התרופה או שהעלייה ברמות הסוכר מקורה בסיבות אחרות.[68]

היפונתרמיה

עריכה

היפונתרמיה פירושה נתרן נמוך בדם. תופעת לוואי נדירה אך מסוכנת. הסיכון להופעתה עולה אצל פציינטים קשישים ואצל אנשים המטופלים במשתנים.[68]

תגובות אלרגיות ואנדוקריניות

עריכה

מדובר בתגובות נדירות.

בכ-4% מהמטופלים יכולות להופיע פריחות שונות, התגובה האלרגית יכולה לכלול את מערכת הנשימה, וכתוצאה מכך לנזק פיברוטי ולקשיים בנשימה. לפעמים יש צורך להפסיק את הטיפול על רקע פריחות המופיעות כתגובה אלרגית לטיפול.

עליה ברמות פרולקטין יכולה להיגרם על ידי SSRI, ולהביא להגדלת החזה והפרשת חלב אצל גברים ונשים. השינויים בחזה הפיכים עם הפסקת הטיפול, אבל התהליך יכול לקחת מספר חודשים.[67]

הזעה

עריכה

יש פציינטים הסובלים מהזעה כתופעת לוואי לטיפול התרופתי. מדובר בתופעת לוואי שאינה מסוכנת אך יכולה להיות מאוד מציקה. ההזעה אינה קשורה לטמפרטורה חיצונית. הזעה בלילה יכולה להרטיב את הסדינים, ואפשר שיהיה צורך בהחלפת בגדים טיפול בטרזוסין (Terazosin) 1-2 מ"ג ליום יכול להיות מאוד יעיל. מדובר בתרופה שהיא חוסמת אלפא 1, משמשת כנגד יתר לחץ דם וגידולים שפירים של הערמונית.[67]

כאבי ראש

עריכה

השכיחות של כאבי ראש בניסויי SSRI הייתה 18 עד 20 אחוז, גבוהה רק באחוז מהפלצבו. מכל ה-SSRI ה-Fluoxetine הוא בעל הסיכוי הגבוה ביותר לגרום כאב ראש. מצד שני כל ה-SSRI יעילים בטיפול מונע גם במגרנה וגם בכאבי ראש הנובעים ממתח.[50]

תסמונת סרוטונין (Serotonin syndrome)

עריכה

מתן במקביל של תרופה מקבוצת ה-SSRI עם תרופה אחרת המעלה אף היא את רמת הסרוטונין יכולה לגרום לעליה יתר של הסרוטונין בפלזמה עד כדי רמות טוקסיות ולגרום לתסמונת סרוטונין. בין התרופות שבמקביל להן צריך להיזהר במתן תרופה מקבוצת ה-SSRI: תרופה מקבוצת ה-MAOI, ליתיום, L-טריפטופן.[67] התסמונת יכולה להיות פטאלית. סימפטומים אפשריים בסדר עולה של החמרת המצב:[68]

  1. שלשול
  2. חוסר מנוחה
  3. אגיטציה קיצונית, עליה ברפלקסים, חוסר יציבות אוטונומית, ותנודות בסימנים חיוניים.
  4. תנועה לא רצונית בשרירים (myoclonus), התכווצויות, עליה בחום, רעד בלתי נשלט, rigidity (נוקשות).
  5. דליריום, קומה, status epilepticus, תמט קרדיו וסקורלי ומוות.

תסמונת הפסקת טיפול

עריכה

[עריכת קוד מקור | עריכה] הפסקה פתאומית של תרופות מקבוצת ה-SSRI יכולה לגרום לסינדרום הפסקת טיפול. הדבר נכון במיוחד לגבי תרופות עם זמן פינוי קצר - כמו פרוקסיטין ופלבוקסמין. התסמונת לרוב לא מופיעה אלא אחרי טיפול של 6 שבועות לפחות, ונעלמת ספונטנית אחרי 3 שבועות. אנשים שבתחילת הטיפול ב-SSRI סבלו מהסתגלות לתרופה סביר יותר שיסבלו בהפסקתה.

פלאוקסטין הוא ה-SSRI עם זמן פינוי הארוך ביותר, ועם הסבירות הנמוכה ביותר לתסמונת הפסקת טיפול. הטיפול בתסמונת הוא כמובן קודם כל מניעה - רצוי לא להפסיק את התרופה פתאומית, וחשוב להפסיקה עם ליווי של רופא. אחרי שהתסמונת הופיע אפשר לטפל ע"י החזרת התרופה והורדה יותר איטית. במקרים של תרופות אחרות מסוג SSRI יש אפשרות לטפל ע"י פלואוקסטין והפסקתו בהדרגה.

אינטראקציה עם תרופות אחרות

עריכה

SSRI לרוב אינם מפריעים במתן תרופות אחרות. סינדרום סרוטונין יכול להיגרם במתן במקביל של SSRI עם תרופות אחרות המעכבות ספיגה מחדש של סרוטונין כמו: L-טריפטופן, ליתיום ונוגדי דיכאון אחרים (בעיקר MAOI).[69]

SSRIs עלולים לקיים אינטראקציה עם וורפרין (קומדין), להגביר את הסיכון לדימום וחבורות.[70]

אפשר לתת Fluoxetine עם תרופות טריציקליות (TCA). מומלץ במקרה זה להקטין את המינונים של התרופה הטריציקלית. Fluoxetine עלולה להאט את המטבוליזם של תרופות אחרות ב-7% מהאוכלוסייה, שיש להם שיש לו איזופורם של עיל של אנזים הכבד CYP2D6. הוא עלול להפריע למטבוליזם של: קרבמזפין (Tegretol), חומרים אנטי-נאופלסטיים, דיאזפאם (ואליום) ופניטואין (דילנטין).[70]

מינון וקווים מנחים קליניים

עריכה

מינון ההתחלתי 10–20 מ"ג ליום. יש המתחילים במינונים נמוכים יותר ועולים בהדרגה כדי להקטין את תופעות הלוואי של תחילת הטיפול (כמו אי השקט והחרדה). מכיוון שהפרעה בשינה היא תופעת לוואי אפשרית, ויחסית שכיחה, התרופה ניתנת לרוב בבקר. מומלץ לקחת את ה-Fluoxetine עם אוכל במטרה להקטין את תופעות הלוואי של מערכת העיכול. התרופה מגיעה לריכוזים יציבים בפלסמה אחרי כ-4 שבועות. המנה המומלצת לדיכאון 20 מ"ג. להפרעה אובססיבית קומפולסיבית מומלץ מינון גבוה יותר. המינון המקסימלי המומלץ על ידי היצרן הוא 80 מ"ג.[70]

ראו גם

עריכה

קישורים חיצוניים

עריכה
  מדיה וקבצים בנושא פלואוקסטין בוויקישיתוף

הערות שוליים

עריכה
  1. ^ 1 2 3 4 5 "Fluoxetine Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. ארכיון מ-8 בדצמבר 2015. נבדק ב-2 בדצמבר 2015. {{cite web}}: (עזרה)
  2. ^ "Depressive Disorders in Children and Adolescents – Pediatrics". Merck Manuals Professional Edition. נבדק ב-25 בדצמבר 2020. {{cite web}}: (עזרה)
  3. ^ Gao SY, Wu QJ, Sun C, Zhang TN, Shen ZQ, Liu CX, Gong TT, Xu X, Ji C, Huang DH, Chang Q, Zhao YH (בנובמבר 2018). "Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births". BMC Medicine. 16 (1): 205. doi:10.1186/s12916-018-1193-5. PMC 6231277. PMID 30415641. {{cite journal}}: (עזרה)
  4. ^ De Vries C, Gadzhanova S, Sykes MJ, Ward M, Roughead E (במרץ 2021). "A Systematic Review and Meta-Analysis Considering the Risk for Congenital Heart Defects of Antidepressant Classes and Individual Antidepressants". Drug Safety. 44 (3): 291–312. doi:10.1007/s40264-020-01027-x. PMID 33354752. {{cite journal}}: (עזרה)
  5. ^ "Fluoxetine Pregnancy and Breastfeeding Warnings". ארכיון מ-31 באוגוסט 2017. נבדק ב-2 בדצמבר 2015. {{cite web}}: (עזרה)
  6. ^ Wong DT et al. Case history: the discovery of fluoxetine hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov. 2005 Sep;4(9):764-74
  7. ^ Myers RL (2007). The 100 most important chemical compounds: a reference guide (1st ed.). Westport, CN: Greenwood Press. p. 128. ISBN 978-0-313-33758-1.
  8. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  9. ^ "The Top 300 of 2021". ClinCalc. ארכיון מ-15 בינואר 2024. נבדק ב-14 בינואר 2024. {{cite web}}: (עזרה)
  10. ^ "Fluoxetine – Drug Usage Statistics". ClinCalc. נבדק ב-14 בינואר 2024. {{cite web}}: (עזרה)
  11. ^ "Symbyax - olanzapine and fluoxetine hydrochloride capsule". DailyMed. 23 בדצמבר 2021. נבדק ב-8 באוקטובר 2022. {{cite web}}: (עזרה)
  12. ^ "FDA Approves Symbyax as First Medication for Treatment-Resistant Depression" (הודעה לעיתונות). Eli Lilly. נבדק ב-17 במרץ 2021. {{cite press release}}: (עזרה)
  13. ^ Hagerman RJ (16 בספטמבר 1999). "Angelman Syndrome and Prader-Willi Syndrome". Neurodevelopmental Disorders: Diagnosis and Treatment. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-512314-2. Dech and Budow (1991) were among the first to report the anecdotal use of fluoxetine in a case of PWS to control behavior problems, appetite, and trichotillomania. {{cite book}}: (עזרה)
  14. ^ Truven Health Analytics, Inc. DrugPoint® System (Internet) [cited 2013 Oct 4].
  15. ^ Australian Medicines Handbook 2013.
  16. ^ British National Formulary (BNF) 65.
  17. ^ Husted DS, Shapira NA, Murphy TK, Mann GD, Ward HE, Goodman WK (2007). "Effect of comorbid tics on a clinically meaningful response to 8-week open-label trial of fluoxetine in obsessive compulsive disorder". Journal of Psychiatric Research. 41 (3–4): 332–337. doi:10.1016/j.jpsychires.2006.05.007. PMID 16860338.
  18. ^ "Fluoxetine Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. ארכיון מ-11 באפריל 2011. נבדק ב-3 באפריל 2011. {{cite web}}: (עזרה)
  19. ^ "Treating social anxiety disorder". Harvard Health Publishing. אורכב מ-המקור ב-23 בספטמבר 2020. נבדק ב-15 במאי 2019. {{cite web}}: (עזרה)
  20. ^ Williams K, Brignell A, Randall M, Silove N, Hazell P (באוגוסט 2013). "Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for autism spectrum disorders (ASD)". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8 (8): CD004677. doi:10.1002/14651858.CD004677.pub3. PMID 23959778. {{cite journal}}: (עזרה)
  21. ^ Myers SM (באוגוסט 2007). "The status of pharmacotherapy for autism spectrum disorders". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 8 (11): 1579–1603. doi:10.1517/14656566.8.11.1579. PMID 17685878. {{cite journal}}: (עזרה)
  22. ^ Doyle CA, McDougle CJ (באוגוסט 2012). "Pharmacotherapy to control behavioral symptoms in children with autism". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13 (11): 1615–1629. doi:10.1517/14656566.2012.674110. PMID 22550944. {{cite journal}}: (עזרה)
  23. ^ Benvenuto A, Battan B, Porfirio MC, Curatolo P (בפברואר 2013). "Pharmacotherapy of autism spectrum disorders". Brain & Development. 35 (2): 119–127. doi:10.1016/j.braindev.2012.03.015. PMID 22541665. {{cite journal}}: (עזרה)
  24. ^ Mahdi M, Hermán L, Réthelyi JM, Bálint BL (במרץ 2022). "Potential Role of the Antidepressants Fluoxetine and Fluvoxamine in the Treatment of COVID-19". International Journal of Molecular Sciences. 23 (7): 3812. doi:10.3390/ijms23073812. PMC 8998734. PMID 35409171. {{cite journal}}: (עזרה)
  25. ^ 1 2 3 "Prozac - fluoxetine hydrochloride capsule". DailyMed. 23 בדצמבר 2021. נבדק ב-11 במרץ 2023. {{cite web}}: (עזרה)
  26. ^ 1 2 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, עמ' 626
  27. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JP, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JP, Geddes JR (באפריל 2018). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 391 (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788. PMID 29477251. {{cite journal}}: (עזרה)
  28. ^ Magni LR, Purgato M, Gastaldon C, Papola D, Furukawa TA, Cipriani A, Barbui C (ביולי 2013). "Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 (7): CD004185. doi:10.1002/14651858.CD004185.pub3. PMID 24353997. {{cite journal}}: (עזרה)
  29. ^ "Prozac may be the best treatment for young people with depression – but more research is needed". NIHR Evidence (Plain English summary). National Institute for Health and Care Research. 12 באוקטובר 2020. doi:10.3310/alert_41917. {{cite journal}}: (עזרה)
  30. ^ Zhou X, Teng T, Zhang Y, Del Giovane C, Furukawa TA, Weisz JR, Li X, Cuijpers P, Coghill D, Xiang Y, Hetrick SE, Leucht S, Qin M, Barth J, Ravindran AV, Yang L, Curry J, Fan L, Silva SG, Cipriani A, Xie P (ביולי 2020). "Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". The Lancet. Psychiatry. 7 (7): 581–601. doi:10.1016/S2215-0366(20)30137-1. PMC 7303954. PMID 32563306. {{cite journal}}: (עזרה)
  31. ^ 1 2 Boaden K, Tomlinson A, Cortese S, Cipriani A (2 בספטמבר 2020). "Antidepressants in Children and Adolescents: Meta-Review of Efficacy, Tolerability and Suicidality in Acute Treatment". Frontiers in Psychiatry. 11: 717. doi:10.3389/fpsyt.2020.00717. PMC 7493620. PMID 32982805. {{cite journal}}: (עזרה)
  32. ^ Hetrick SE, McKenzie JE, Bailey AP, Sharma V, Moller CI, Badcock PB, Cox GR, Merry SN, Meader N (במאי 2021). "New generation antidepressants for depression in children and adolescents: a network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (5): CD013674. doi:10.1002/14651858.CD013674.pub2. PMC 8143444. PMID 34029378. {{cite journal}}: (עזרה)
  33. ^ Etain B, Bonnet-Perrin E (במאי–יוני 2001). "[Value of fluoxetine in obsessive-compulsive disorder in the adult: review of the literature]". L'Encephale. 27 (3): 280–289. PMID 11488259. {{cite journal}}: (עזרה)
  34. ^ "Antidepressants for children and teenagers: what works for anxiety and depression?". NIHR Evidence (Plain English summary). National Institute for Health and Care Research. 3 בנובמבר 2022. doi:10.3310/nihrevidence_53342. {{cite journal}}: (עזרה)
  35. ^ Correll CU, Cortese S, Croatto G, Monaco F, Krinitski D, Arrondo G, Ostinelli EG, Zangani C, Fornaro M, Estradé A, Fusar-Poli P, Carvalho AF, Solmi M (ביוני 2021). "Efficacy and acceptability of pharmacological, psychosocial, and brain stimulation interventions in children and adolescents with mental disorders: an umbrella review". World Psychiatry. 20 (2): 244–275. doi:10.1002/wps.20881. PMC 8129843. PMID 34002501. {{cite journal}}: (עזרה)
  36. ^ by Robert Boland, Marcia Verdiun, Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 627
  37. ^ Geller DA, March J (בינואר 2012). "Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 51 (1): 98–113. doi:10.1016/j.jaac.2011.09.019. PMID 22176943. {{cite journal}}: (עזרה)
  38. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 628
  39. ^ Aigner M, Treasure J, Kaye W, Kasper S (בספטמבר 2011). "World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of eating disorders" (PDF). The World Journal of Biological Psychiatry. 12 (6): 400–43. doi:10.3109/15622975.2011.602720. PMID 21961502. ארכיון (PDF) מ-1 באוגוסט 2014. {{cite journal}}: (עזרה)
  40. ^ "Sarafem (fluoxetine hydrochloride tablets) for oral use Initial U.S. Approval: 1987". DailyMed. נבדק ב-12 במרץ 2023. {{cite web}}: (עזרה)
  41. ^ Rapkin AJ, Lewis EI (בנובמבר 2013). "Treatment of premenstrual dysphoric disorder". Women's Health. 9 (6): 537–56. doi:10.2217/whe.13.62. PMID 24161307. {{cite journal}}: (עזרה)
  42. ^ Carr RR, Ensom MH (באפריל 2002). "Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder". The Annals of Pharmacotherapy. 36 (4): 713–7. doi:10.1345/aph.1A265. PMID 11918525. {{cite journal}}: (עזרה)
  43. ^ Romano S, Judge R, Dillon J, Shuler C, Sundell K (באפריל 1999). "The role of fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoric disorder". Clinical Therapeutics. 21 (4): 615–33, discussion 613. doi:10.1016/S0149-2918(00)88315-0. PMID 10363729. {{cite journal}}: (עזרה)
  44. ^ Pearlstein T, Yonkers KA (ביולי 2002). "Review of fluoxetine and its clinical applications in premenstrual dysphoric disorder". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 3 (7): 979–91. doi:10.1517/14656566.3.7.979. PMID 12083997. {{cite journal}}: (עזרה)
  45. ^ Cohen LS, Miner C, Brown EW, Freeman E, Halbreich U, Sundell K, McCray S (בספטמבר 2002). "Premenstrual daily fluoxetine for premenstrual dysphoric disorder: a placebo-controlled, clinical trial using computerized diaries". Obstetrics and Gynecology. 100 (3): 435–44. doi:10.1016/S0029-7844(02)02166-X. PMID 12220761. {{cite journal}}: (עזרה)
  46. ^ 1 2 Felthous A, Stanford M (2021). "34.The Pharmacotherapy of Impulsive Aggression in Psychopathic Disorders". In Felthous A, Sass H (eds.). The Wiley International Handbook on Psychopathic Disorders and the Law (2nd ed.). Wiley. pp. 810–13. ISBN 978-1-119-15932-2.
  47. ^ Coccaro EF, Lee RJ, Kavoussi RJ (באפריל 2009). "A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in patients with intermittent explosive disorder". The Journal of Clinical Psychiatry. 70 (5): 653–62. doi:10.4088/JCP.08m04150. PMID 19389333. {{cite journal}}: (עזרה)
  48. ^ Coccaro EF, Kavoussi RJ (בדצמבר 1997). "Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered subjects". Archives of General Psychiatry. 54 (12): 1081–8. doi:10.1001/archpsyc.1997.01830240035005. PMID 9400343. {{cite journal}}: (עזרה)
  49. ^ George DT, Phillips MJ, Lifshitz M, Lionetti TA, Spero DE, Ghassemzedeh N, Doty L, Umhau JC, Rawlings RR (בינואר 2011). "Fluoxetine treatment of alcoholic perpetrators of domestic violence: a 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled intervention study". The Journal of Clinical Psychiatry. 72 (1): 60–5. doi:10.4088/JCP.09m05256gry. PMC 3026856. PMID 20673556. {{cite journal}}: (עזרה)
  50. ^ 1 2 3 4 5 6 7 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 629
  51. ^ 1 2 3 4 Serralde-Zúñiga AE, Gonzalez Garay AG, Rodríguez-Carmona Y, Melendez G (באוקטובר 2019). "Fluoxetine for adults who are overweight or obese". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10): CD011688. doi:10.1002/14651858.CD011688.pub2. PMC 6792438. PMID 31613390. {{cite journal}}: (עזרה)
  52. ^ Taurines R, Gerlach M, Warnke A, Thome J, Wewetzer C (בספטמבר 2011). "Pharmacotherapy in depressed children and adolescents". The World Journal of Biological Psychiatry. 12 (Suppl 1): 11–5. doi:10.3109/15622975.2011.600295. PMID 21905988. {{cite journal}}: (עזרה)
  53. ^ Cohen D (2007). "Should the use of selective serotonin reuptake inhibitors in child and adolescent depression be banned?". Psychotherapy and Psychosomatics. 76 (1): 5–14. doi:10.1159/000096360. PMID 17170559.
  54. ^ Morrison JL, Riggs KW, Rurak DW (במרץ 2005). "Fluoxetine during pregnancy: impact on fetal development". Reproduction, Fertility, and Development. 17 (6): 641–50. doi:10.1071/RD05030. PMID 16263070. {{cite journal}}: (עזרה)
  55. ^ 1 2 3 Brayfield A, ed. (13 באוגוסט 2013). "Fluoxetine Hydrochloride". Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press. נבדק ב-24 בנובמבר 2013. {{cite book}}: (עזרה)(נדרשת הרשמה)
  56. ^ "Fluoxetine in pregnancy: slight risk of heart defects in unborn child" (PDF). MHRA. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 10 בספטמבר 2011. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2 בדצמבר 2013. נבדק ב-23 בנובמבר 2013. {{cite web}}: (עזרה)
  57. ^ Rowe T (ביוני 2015). "Drugs in Pregnancy". Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 37 (6): 489–92. doi:10.1016/S1701-2163(15)30222-X. PMID 26334601. {{cite journal}}: (עזרה)
  58. ^ Kendall-Tackett K, Hale TW (במאי 2010). "The use of antidepressants in pregnant and breastfeeding women: a review of recent studies". Journal of Human Lactation. 26 (2): 187–95. doi:10.1177/0890334409342071. PMID 19652194. {{cite journal}}: (עזרה)
  59. ^ Taylor D, Paton C, Shitij K (2012). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-97948-8.
  60. ^ Bland RD, Clarke TL, Harden LB (בפברואר 1976). "Rapid infusion of sodium bicarbonate and albumin into high-risk premature infants soon after birth: a controlled, prospective trial". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 124 (3): 263–7. doi:10.1016/0002-9378(76)90154-x. PMID 2013. {{cite journal}}: (עזרה)
  61. ^ Koda-Kimble MA, Alldredge BK (2012). Applied therapeutics: the clinical use of drugs (10th ed.). Baltimore: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-713-7.
  62. ^ Castro VM, Clements CC, Murphy SN, Gainer VS, Fava M, Weilburg JB, Erb JL, Churchill SE, Kohane IS, Iosifescu DV, Smoller JW, Perlis RH (בינואר 2013). "QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records". BMJ (Clinical Research Ed.). 346: f288. doi:10.1136/bmj.f288. PMC 3558546. PMID 23360890. {{cite journal}}: (עזרה)
  63. ^ Ross LE, Grigoriadis S, Mamisashvili L, Vonderporten EH, Roerecke M, Rehm J, Dennis CL, Koren G, Steiner M, Mousmanis P, Cheung A (באפריל 2013). "Selected pregnancy and delivery outcomes after exposure to antidepressant medication: a systematic review and meta-analysis". JAMA Psychiatry. 70 (4): 436–43. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.684. PMID 23446732. {{cite journal}}: (עזרה)
  64. ^ Lattimore KA, Donn SM, Kaciroti N, Kemper AR, Neal CR, Vazquez DM (בספטמבר 2005). "Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) use during pregnancy and effects on the fetus and newborn: a meta-analysis". Journal of Perinatology. 25 (9): 595–604. doi:10.1038/sj.jp.7211352. PMID 16015372. {{cite journal}}: (עזרה)
  65. ^ R. Boland,Verduin,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2022
  66. ^ R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 629-630
  67. ^ 1 2 3 4 5 6 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis, 2021, עמ' 630
  68. ^ 1 2 3 4 Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 630
  69. ^ R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 631
  70. ^ 1 2 3 R. Boland ,Verduin ,Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 631

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.