פפטידים אנטימיקרוביאליים

מבנים שונים של פפטידים מיקרוביאלים

פפטידים אנטימיקרוביאלים (באנגלית: AntiMicrobial Peptides, בקיצור: AMPs), המכונים גם דפנסינים (באנגלית: Host Defense Peptides, או בקצרה: HDPs), הם חלק מהמערכת החיסונית המולדת הנמצאת בכל סוגי החיים. הבדלים מהותיים הקיימים בין התאים האיקריוטיים והפרוקריוטים עשויים להיות מטרות לפפטידים האנטי-מיקרוביאלים. פפטידים אלה מהווים אנטיביוטיקה חזקה ורחבת טווח. הם בעלי פוטנציאל להיות טיפול חדיש נגד חיידקים. נמצא שפפטידים אלו הורגים חיידקי גראם-חיוביים וגראם-שליליים, וירוסים בעלי מעטפת, פטריות ואפילו תאים אבנורמליים וסרטניים.[1] בשונה מרוב סוגי האנטיביוטיקה השגרתית, לפפטידים מיקרוביאלים אילו יש את היכולת לשפר את החסינות של הגוף על ידי תפקודם כאימיונומודיולאטורים.

מבנהעריכה

 
צורות הפעילות של פפטידים אנטימיקרוביאלים

הפפטידים האנטימיקרוביאלים הם קבוצה ייחודית ומגוונת של מולקולות, אשר מחולקים לקבוצות לפי סוגי החומצות אמינו שבהם ומבנהם.[2] פפטידים מיקרוביאלים בדרך כלל בנוים מ-10 עד-50 חומצות אמינו עם מטען חיובי כולל. פפטידים אלה כוללים בדרך כלל פיזור של חומצות אמינו בסיסיות וחלקים הידרופוביים המסתדרים בכוונים מנוגדים במרחב המולקולה. כתוצאה מתכונות אלו, לפפטידים אנטימיקרוביאלים יש מבנים מרחביים מיוחדים, הם מסיסים במים, טעונים חיובית והידרופוביים. אפשר לסווג פפטידים אנטימיקרוביאלים מקופלים לפי מבניהם השניוני:

  1. סליל אלפא: פפטידים אלו הם אמפיפילים המראים מבנה שניוני בצורה קטנה בסביבה מימית, אך בממס לא פולארי הם מאמצים את צורת האלפא-הליקס.
  2. משטח בטא: פפטידים אנטימיקרוביולים מתאפיינים בשני מבנים או יותר של משטחי בטא המיוצבים על ידי קשרים דיסולפידיים.
  3. מוארכים: לפטטדים אלה אין מבנה מרחבי מסוים אך מקבלים את צורתם כאשר נכנסים לתוך ממברנות ביולוגיות. פפטידים אלה מאופיינים לפי המצאות גבוהה של חומצת אמינו מסוימת. לדוגמה, בהסטאטין שבגוף האדם יש עושר בהסטידין.[3]
סוג מאפיין אמפר
פפטידים טעונים שלילית עשיר בחומצות גלוטמית ואספרטית Maximin H5 בדו-חיים, Dermcidin בבני אדם
פפטידים בעלי מבנה סליל אלפא הטעונים חיובית חוסר בציסטאין Cecropins, andropin, moricin, ceratotoxin and melittin בחרקים, Magainin, dermaseptin, bombinin, brevinin-1,esculentins and buforin II בדו-חיים, CAP18 בארנבים, LL37 בבני אדם.
פפדיטים טעונים חיובית העשירים החומצה אמינית מסוימת עשירים בפרולין, ארגינין, פנילאלנין, גליצין, טריפטופן abaecin, apidaecins בנחלים, prophenin בחזירים, indolicidin בבהמות.
פפטידים טעונים חיובית ושילילית המכילים ציסטאין וקשרים
דיסולפידיים
מכיל מ 1~3 קשרים דיסולפידיים קשר אחד: brevinins
שני קשרים: protegrin מחזירים, tachyplesins בסרטני פרסת הסוס.
שלושה קשרים: דפנסינים בבני אדם
יותר משלושה קשרים: drosomycin בזבובי פירות

פעילותעריכה

לפפטידים אנטימיקרוביאלים צורות פעולה והריגה של מיקרובים מגוונות,[4] המשתנות לפי סוג האורגניזם המותקף.[5] חלק מהפפטידים האנטימיקרוביאלים הורג חיידקים וגם פטריות, psoriasin, למשל, הורג את חיידק האי קולי (E. Coli) ועוד כמה פטריות דלקתיות.[6] ממברנת הציטופלזמה היא בדרך כלל מטרת הפפטידים אך הם יכולים גם לשבש סינתזת חלבונים, הקוד הגנטי ודופן התא.[7] היות שרוב המשטחים של הבקטריה טעונים או הידרופוביים, המגע הראשוני בין הפפטידים והאורגניזם המותקף הוא אלקטרוסטטי. בפיסידין(Piscidin) לדוגמה, מבניהם האמפיפילי, מטענם החיובי וגודלם מאפשרים היקשרות וחדירה לממברנות דו-שכבתיות ויצירת נקבים בעלי צורות של 'barrel-stave', 'carpet' או 'toroidal-pore' (ראה תמונה משמאל). לחלופין, הם יכולים להיכנס לתוך התא ולהקשר לחלבונים תוך-תאיים החיוניים להישרדות התא.[8] צורת התקפה זו כוללת עצירת סנתזת דופן התא, הקוד הגנטי, DNA וRNA, חלבונים ואנזימים, ושיבושים בממברנה הציטופלזמית. אך במקרים רבים מנגנון ההריגה והתקיפה אינו ידוע. טכניקה חדשה לחקירת מנגנונים אלו היא Dual polarization interferometry.[9] בניגוד לאנטיביוטיקה שגרתית, פפטידים אנטימיקרוביאלים הם בקטריוצידיות במקום בקטריוסטטיות. באופן כללי, הפעילות האנטימיקרוביאלית נמדדת על ידי הריכוז המעכב המזערי.[10]

תפקיד במערכת החיסוןעריכה

לפפטידים אנטימיקרוביאלים תפקיד במערכת החיסונית בנוסף להיותם מחסלים לבקטריה. סביר שתפקידים חיסוניים אלו כוללים סילוק זיהומים, יכולת לגרום לשינויים בביטוי DNA באורגניזם המארח, תפקוד ככמוקינים או מזרזים יצירת כמוקינים, עיכוב יצירת ציטוקינים דלקתיים המונעים מליפופוליסכריד, עידוד רפוי פצעים, וויסות תגובות של התאים הדנדריטים ותאים בעלי יכולת אימוץ חיסונית. בניסויים על אורגנזמים לא אנושיים נמצא שפפטידי הגנה הם חיוניים במניעת וסילוק זיהומים. דבר המעיד שאולי לפפטידים, שהופרדו ונקראו "פפטידים אנטימיקרוביאלים", יש תפקיד חלופי חשוב יותר הקורה בתוך האורגניזם השלם.[11]

שיטות לחקירת אופן התפקוד ומנגנוני הפעולהעריכה

יש מספר שיטות שדרכם מנסים לגלות ולהבין את מנגנוני הפעולה של הפפטידים האנטימיקרוביאלים. אלו חלק מהם:

שיטה יישום
מיקרוסקופיה להמחשת השפעות הפפטידים המיקרוביאלים על תאי חיידקים
ספקטרוסקופיה פולטת אטומים לזיהוי אובדן של אשלגן תאי (אינדיקציה שקרום החיידק נפרץ)
צבעים פלואורסצנטיים למדידת יכולת הפפטידים המיקרוביאלים בהפיכת שלפוחיות הממברנה לחדירות
היווצרות תעלות יוניות להערכת היווצרות והיציבות של נקבים הנוצרים על ידי הפפטידים האנטימיקרוביאלים
פיצול אור מעגלי למדידת המבנה השניוני של הפפטיד האנטימיקרוביאלי הקשור לדו-שכבה ליפידית
אינטרפרומטריה דו-קיטובית למדידת המנגנונים השונים של הפפטידים האנטימיקרוביאלים
תהודה מגנטית גרעינית למדידת המבנה השניוני, האורינטציה וחדירות לממברנה דו-שכבתית של הפפטידים האנטימיקרוביאלים במצב הנוזלי-קריסטאלי
עקיפה של קרני רנטגן ונייטרונים למדידת ההשתברות של הנקבים הנוצרים על ידי הפפטידים האנטימיקרוביאלים הנמצאים בממברנות רב שכביות או נוזלים

פוטנציאל טיפוליעריכה

פפטידים אלה הם אנטיביוטיקה רחבת טווח ובעלת דרישת זמן מגע קצר לשם הריגה, וכתוצאה הם בעלי פוטנציאל מצוין לפיתוח לתרופות תרפיות חדישות ולהטבת אנטיביוטיקה שגרתיות קיימות. מספר של פפטידים אנטימיקרוביאלים הנמצאים בטבע פותח כטיפול במחלות מגוונות, מפצעים דלקתיים לסרטנים.[12]

חיסרון גדול לפוטנציאל של פפטידים אלה הוא אפשרות הבקטריה לפתח עמידות להם, ובעיקר אם זה יוביל לעמידות בפני שימוש המערכת החיסונית של הגוף. בפפטידים, משמע לבקטריה יש עמידות בפני המערכת כולה ולא רק סוג אנטיביוטיקה מסוים. עם אספקת כמות גדולה של פפטידים אלו אנו מקלים על הבקטריה לפתח עמידות.[13]

פפטידים אנטימיקרוביאלים שולבו בטיפולים הניתנים באופן מקומי. אחד האתגרים הגדולים של נתינת טיפולים אלו באופן מערכתי (לא מקומי) הוא ההתפרקות המהירה של חלבוני הפפטידים בזרם הדם.

אנטי-סרטןעריכה

חלק מהפפטידים האנטימיקרוביאלים הנקראים "cecropins" הם בעלי תכונות אנטי-סרטניות ונקראות פפטידים אנטי-סרטניים (AntiCancer Peptides - ACPs).

סלקטיביותעריכה

פפטידים אנטימיקרוביאלים יכולים להגיב גם עם הבקטריה, שאנחנו רוצים להרוג, וגם עם תאי הגוף המארח שאנו רוצים להגן עליו ולאו דווקא לגרום לו נזק. הפפטידים המיקרוביאלים מגיבים בהעדפה עם תאי הבקטריה, מה מונע מהם להיות רעילות לתאים של יונקים (תאי המארח).[14] סלקטיביות של הפפטידים האנטימיקרוביאלים היא תכונה מאוד חשובה המבטיחה את תפקודם כאנטיביוטיקה במערכת החיסון.

גורמים משפיעיםעריכה

 
עיקרונות הסלקטיביות המולקולרית של פפטידים אנטימיקרוביאלים

יש גורמים המשפיעים על סלקטיביות של פפטידים אנטימיקרוביאלים ועיקרם הוא מטענם החיובי. כתוצאה מהיות שטח הממברנה של הבקטריה בעל מטען שלילי גדול יותר מזה של תאי היונקים, הפפטידים האנטימיקרוביאלים יראו זיקה שונה לממברנות הבקטריה וממברנות תאי יונקים. בנוסף יש עוד גורמים המשפיעים על הסלקטיביות. כמו העדר נוכחות הכולסטרול בממברנת בקטריה והימצאותו בממברנת תאי היונקים. המצאות הכולסטרול מפחיתה מפעילות הפפטידים האנטימיקרוביאלים בתאי היונקים על ידי ייצוב הדו-שכבה הליפידית או על ידי האינטראקציה בין הפפטידים והכולסטרול. אז, הכולסטרול משמש כגורם מגן מהתקפות של פפטידים אנטימיקרוביאלים. חוץ מזה, הפוטנציאל הטרנסממברנלי ידוע בהשפעתו על אינטראקציות פפטיד-שומנים.[15] סבור גם שהחוזק היוני, שבדרך כלל מפחית את הפעילות של רוב הפפטידים האנטימיקרוביאלים, תורם חלקית לסלקטיביות של פפטידים אלו על ידי החלשת האינטראקציות האלקטרוסטטיות הדרושות לאנטראקציה ראשונית.

מנגנוןעריכה

ממברנות תאי הבקטריה עשירים בפוספוליפידים חומציים. [16] פוספוליפידים אלו הם בעלי 'קבוצות ראש' טעונות במטען שלילי גדול. כתוצאה השכבה החיצונית ביותר של הדו-שכבה ליפידית היא מוקד התקפה מאוד טוב לפפטידים האנטימיקרוביאחלים הטיעונים חיובית. אנטראקציה זו, בין מטען חיובי לשלילי, היא אלקטרוסטטית וכוח מניע עקרי. בנוסף, כי פפטידים אנטי מיקרוביאלים יוצרים מבנים עם מטען חיובי וגם הידרופוביים, יש גם אנטאקציות הדרופוביות בין החלקים ההידרופוביים בפפטידים ויוני הפוספוליפידים הדי-פולאריים (ניטראלית חשמלית) המצויים בממברנות הבקטריה. אך הוא בעל השפעה קטנה.

מצד שני, החלק החיצוני בממברנות של צמחים ויונקים מורכב בעיקר מליפידים לא טעונים, כיוון שליפידים טעונים שלילית נמצאים בשכבה הפנימית של ממברנת הפלזמה.[17] לכן, במקרה של תאי יונקים, השטחים החיצוניים של הממברנה אינם טיעונים אף על פי שחלק קטן משטחים אלו מכיל גנגליוסידים (Ganglioside) הטעונים שלילית. ולפיכך, האינטראקציות ההידרופוביות בין הפפטידים האנטימיקרוביאלים וממברנת תאי היונקים משחקת תפקיד עיקרי ביצירת קשרי פפטיד-תא.[18]אבל, בהשוואה לאינטראקציות אלקטרוסטטיות, אינטראקציות אלה חלשות, וכתוצאה הפפטידים יעדיפו להגיב עם ממברנת הבקטריה.

שליטהעריכה

מאמצים רבים הושקעו בניסיון שליטה על הסלקטיביות של פפטידים אנטימיקרוביאלים. למשל, קאטסומי (Katsumi) ניסה לשנות ולהטיב את הפרמטרים הפזיקוכימיקלים של הפפטידים. פרמטרים אלו כללו בין היותר את המטען, היליסיטי (Axial chirality), הדרופוביות, ומומנט הידרופובי.[19]

עמידות בקטריאליתעריכה

הבקטריה משתמשת במספר אסטרטגיות לפיתוח עמידות בפני פפטידים אנטימיקרוביאלים.[8] חלק מהמיקרו-אורגניזמים משנים את מטען שטחם. אינטראקציות בין פפטידים אנטימיקרוביאלים וממברנות מותקפות ניתן להגבלה על ידי קפסולת בשם 'polysaccharide of Klebsiella pneumoniae'.[20] בחלק מהבקטריה הגראם-שלילית, שינויים ביצירת חלבוני הממברנה החיצונית קשורים לעמידותם בפני פפטידים אנטימיקרוביאלים.[21] יש גם בקטריה שיוצרת אנזימים חלבוניים המפרקים את הפפטידים האנטימיקרוביאלים. בעוד שדוגמאות אלו מראות שעמידות יכולה להתפתח באופן טבעי, יש חשש עולה ששימוש בתרופות המחקות את הפפטידים האנטימיקרוביאלים מגביר את קצב פיתוח עמידות זו. בחלק מהמקרים שבהם יש שימוש בתרופות אלו מתפתחת עמידות לא רק בפני השימוש הרפואי של הפפטידים האנטימיגרוביאלים, אלה גם בפני התפקוד הפיזיולוגי שלהם.[13]

דוגמאותעריכה

פפטידים אנטימיקרוביאלים מיוצרים על ידי כל זני החיים הידועים. פפטידים מגנים מפני בקטריה, פטריות,Hydramacin, חרקים (mastoparan,poneratoxin, cecropin,moricin, melittin ועוד),[22] צפרדעים magainin, dermaseptin ועוד),[23] ויונקים (למשל cathelicidins, defensins and protegrins). בשנים אחרונות יש עליה במחקר לשם פיתוח תרופות המחקות באופן מלאכותי את הפפטידים האנטימיקרוביאלים.

ביואינפורמטיקהעריכה

מספר של מאגרי מידע ביואינפורמטיים קיימים לקטלוג הפפטידים האטנימיקרוביאלים. מאגרים אלה משמשים לאנליזה של פפטידים אנטימיקרוביאלים. הם מחולקים למאגרים ספיציפיים ומאגרים כלליים. (ראה קישורים חיצוניים 2-6)

ראו גםעריכה

לקריאה נוספתעריכה


  • Amsterdam, D. (1996), "Susceptibility testing of Antimicrobials in liquid media", in Lorian, V., Antibiotics in Laboratory Medicine (מהדורה Fourth), Baltimore, Md.: Williams and Wilkins, עמ' 52–111 
  • Brogden, K.A. (מרץ 2005), "Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?", Nature Reviews Microbiology 3 (3): 238–250., PMID 15703760, doi:10.1038/nrmicro1098 
  • Campos, M.A.; Vargas, M.A.; Regueiro, V.; Llompart, C.M.; Alberti, S.; Bengoechea, J.A. (דצמבר 2004), Weiser, J.N., ed., "Capsule Polysaccharide Mediates Bacterial Resistance to Antimicrobial Peptides", Infection and Immunity 72 (12): 7107–7114, PMC 529140, PMID 15557634, doi:10.1128/IAI.72.12.7107-7114.2004 
  • China, B.; N'guyen, B.T.; De Bruyere, M.; Cornelis, G.R. (אפריל 1994), "Role of YadA in resistance of Yersinia enterocolitica to phagocytosis by human polymorphonuclear leukocytes", Infection and immunity 62 (4): 1275–1281, PMC 186269, PMID 8132334 
  • Chou, Hung-Ta; Kuo, Tsun-Yung; Chiang, Jung-Chun; Pei, Min-Ju; Yang, Wei-Ter; Yu, Hui-Chun; Lin, Shih-Bin; Chen, Wei-Jung (אוגוסט 2008), "Design and synthesis of cationic antimicrobial peptides with improved activity and selectivity against Vibrio spp", International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2): 130–138, PMID 18586467, doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.04.003 
  • Dhople, V.; Krukemeyer, A.; Ramamoorthy, A. (ספטמבר 2006), "The human beta-defensin-3, an antibacterial peptide with multiple biological functions", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1758 (9): 1499–1512, PMID 16978580, doi:10.1016/j.bbamem.2006.07.007 
  • Dürr, U.H.N.; Sudheendra, U.S.; Ramamoorthy, A. (ספטמבר 2006), "LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1758 (9): 1408–1425, PMID 16716248, doi:10.1016/j.bbamem.2006.03.030 
  • Giuliani, A.; Pirri, G.; Nicoletto, S. (מרץ 2007), "Antimicrobial peptides: an overview of a promising class of therapeutics", Cent. Eur. J. Biol. 2 (1): 1–33, doi:10.2478/s11535-007-0010-5 
  • Hallock, K.J.; Lee, D.K.; Ramamoorthy, A. (מאי 2003), "MSI-78, an analogue of the magainin antimicrobial peptides, disrupts lipid bilayer structure via positive curvature strain", Biophys. J. 84 (5): 3052–3060, PMC 1302867, PMID 12719236, doi:10.1016/S0006-3495(03)70031-9 
  • Hancock, Robert E.W.; Sahl, Hans-Georg (2006), "Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies", Nature Biotechnology 24 (12): 1551–1557, PMID 17160061, doi:10.1038/nbt1267 
  • Hunter, H.N.; Fulton, D.B.; Ganz, T.; Vogel, H.J. (אוקטובר 2002), "The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis.", J Biol Chem 277 (40): 37597–37603, PMID 12138110, doi:10.1074/jbc.M205305200 
  • Langham, Allison A.; Ahmad, Abdallah Sayyed; Kaznessis, Yiannis N. (אפריל 2008), "On the Nature of Antimicrobial Activity: A Model for Protegrin-1 Pores", J. Am. Chem. Soc. 130 (13): 4338–4346, PMC 2474802, PMID 18335931, doi:10.1021/ja0780380 
  • Matsuzaki, Katsumi; Ken-ichi, S.; Nobutaka, F.; Koichiro, M. (מרץ 1995), "Molecular Basis for Membrane Selectivity of an Antimicrobial Peptides, Magainin 2", Biochemistry 34 (10): 3423–3429, PMID 7533538, doi:10.1021/bi00010a034 
  • Moore, A.J.; Devine,, D.A.; Bibby,, M.C. (1994), "Preliminary experimental anticancer activity of cecropins", Peptide Research 7 (5): 265–269, PMID 7849420 
  • Nikaido, H. (אוקטובר 1996), "Multidrug efflux pumps of gram-negative bacteria", Journal of Bacteriology 178 (20): 5853–5859, PMC 178438, PMID 8830678 
  • Papagianni, M. (ספטמבר 2003), "Ribosomally synthesized peptides with antimicrobial properties: biosynthesis, structure, function, and applications", Biotechnol Adv 21 (6): 465–499, PMID 14499150, doi:10.1016/S0734-9750(03)00077-6 
  • Peschel, A.; Otto, M.; Jack, R.W.; Kalbacher, H.; Jung, G.; Götz, F. (מרץ 1999), "Inactivation of the dlt operon in Staphylococcus aureus confers sensitivity to defensins, protegrins, and other antimicrobial peptides", Journal of Biological Chemistry 274 (13): 8405–8410, PMID 10085071, doi:10.1074/jbc.274.13.8405 
  • Thomas, Shaini; Karnik, Shreyas; Barai, Ram Shankar; Jayaraman, V. K. (נובמבר 2009), Thomas, Susan Idicula, ed., "CAMP: a useful resource for research on antimicrobial peptides", Nucleic Acids Research 38 (suppl 1): D774–D780, PMC 2808926, PMID 19923233, doi:10.1093/nar/gkp1021 
  • Tennessen, Jacob A. (נובמבר 2005), "Molecular evolution of animal antimicrobial peptide: widespread moderate positive selection", Journal of Evolutionary Biology 18 (6): 1387–1394, PMID 16313451, doi:10.1111/j.1420-9101.2005.00925.x 
  • Whitelock, J.M.; Murdoch, A.D.; Iozzo, R.V.; Underwood, P.A. (אפריל 1996), "The Degradation of Human Endothelial Cell-derived Perlecan and Release of Bound Basic Fibroblast Growth Factor by Stromelysin, Collagenase, Plasmin, and Heparanases", Journal of Biological Chemistry 271 (17): 10079–10086, PMID 8626565, doi:10.1074/jbc.271.17.10079 
  • Wildman, K.A.H.; Lee, D.K.; Ramamoorthy, A. (2003), "Mechanism of Lipid Bilayer Disruption by the Human Antimicrobial Peptide, LL-37", Biochemistry 42 (21): 6545–6558, PMID 12767238, doi:10.1021/bi0273563 
  • Yeaman, M.R.; Yount, N.Y. (מרץ 2003), "Mechanisms of antimicrobial peptide action and resistance", Pharmacological reviews 55 (1): 27–55, PMID 12615953, doi:10.1124/pr.55.1.2 
  • Brogden, K.A. (מרץ 2005), "Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?", Nature Reviews Microbiology 3 (3): 238–250., PMID 15703760, doi:10.1038/nrmicro1098 
  • Zasloff, Michael (ינואר 2002), "Antimicrobial peptides of multicellular organisms", Nature 415 (6870): 389–395, PMID 11807545, doi:10.1038/415389a 
  • Hao-Ting, Lee; Chen-Che, Lee; Je-Ruei, Yang; Jim Z. C., Lai; Kuan Y., Chang (פברואר 2015), "A Large-Scale Structural Classification of Antimicrobial Peptides", BioMed Research International 2015: 475062, ISSN 2314-6141, PMID 26000295, doi:10.1155/2015/475062 

קישורים חיצונייםעריכה

הערות שולייםעריכה

  1. ^ "Antimicrobial peptides: premises and promises". International Journal of Antimicrobial Agents 24 (6): 536–547. 2004. PMID 15555874. doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.09.005. 
  2. ^ Yount, 2003, Yeaman & Yount 2003
  3. ^ Ling-Juan Zhang, Richard L Gallo, Antimicrobial Peptides, Current Biology
  4. ^ "The expanding scope of antimicrobial peptide structures and their modes of action". Trends in Biotechnology 29 (9): 464–472. 2011. doi:10.1016/j.tibtech.2011.05.001.
  5. ^ "Production and evaluation of an antimicrobial peptide-containing wafer formulation for topical application". Current Microbiology 66 (3): 271–278. 2013. PMID 23183933. doi:10.1007/s00284-012-0268-3. 
  6. ^ Hein, Kyaw Zaw; Takahashi, Hitoshi; Tsumori, Toshiko; Yasui, Yukihiko; Nanjoh, Yasuko; Toga, Tetsuo; Wu, Zhihong; Grötzinger, Joachim; Jung, Sascha (20 באוקטובר 2015). "Disulphide-reduced psoriasin is a human apoptosis-inducing broad-spectrum fungicide". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (42): 13039–13044. ISSN 1091-6490. PMC 4620902. PMID 26438863. doi:10.1073/pnas.1511197112. 
  7. ^ "The expanding scope of antimicrobial peptide structures and their modes of action". Trends in Biotechnology 29 (9): 464–472. 2011. doi:10.1016/j.tibtech.2011.05.001. 
  8. ^ 8.0 8.1 2005, Brogden 2005
  9. ^ Tzong-Hsien Lee, Christine Heng, Marcus J. Swann, John D. Gehman, Frances Separovic, Marie-Isabel Aguilar, Real time quantitative analysis of lipid disordering by aurein 1.2 during membrane adsorption, destabilisation and lysis, .
  10. ^ Amsterdam 1996
  11. ^ Hunter et al. 2002
  12. ^ Hoskin & Ramamoorthy 2008
  13. ^ 13.0 13.1 Habets, Michelle; Brockhurst (2012). "Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity". Biology Letters. 8 (3): 416–418. doi:10.1098/rsbl.2011.1203
  14. ^ 2008, Matsuzaki 2008
  15. ^ Ken-ichi, Nobutaka, Koichiro, 1995, Matsuzaki et al. 1995
  16. ^ Chou et al. 2008
  17. ^ Hancock, Robert E.W.; Sahl, Hans-Georg (2006), "Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies", Nature Biotechnology 24 (12): 1551–1557, PMID 17160061, doi:10.1038/nbt1267 
  18. ^ Tennessen 2005
  19. ^ Ken-ichi, Nobutaka, Koichiro, 1995
  20. ^ Campos et al. 2004
  21. ^ China et al. 1994
  22. ^ Insect antimicrobial peptides OPM
  23. ^ Amphibian antimicrobial peptides.