משתמש:מתן י/טיוטה
משפחת פקטורי השעתוק FOXO (קיצור של Forkhead box subtype O) מורכבת מפקטורי שעתוק שמורים אבולוציונית המבוטאים במגוון רחב של יצורים חיים - משמרים ועד לבני אדם, המבקרים רשתות גנים הקשורות לתהליכים רבים בתא ובהם שגשוג תאי, הישרדות, תגובות לעקה ומטבוליזם. FOXO היא למעשה משפחת חלבונים המהווה תת-קבוצה של משפחת פקטורי השעתוק הרחבה יותר FOX, אשר לה 19 תתי קבוצות המסומנות באות רישית (FOXA-FOXS).[1]
בחסרי חוליות קיים רק גן אחד המשתייך למשפחת FOXO - בתולעים הוא מכונה daf-16 ובזבובים dFOXO.[2] לעומת זאת, ביונקים קיימים 4 חלבונים המשתייכים למשפחת FOXO - FOXO1 (בעבר כונה FKHR), FOXO3 (בעבר כונה FKHRL1), FOXO4 (בעבר כונה AFX או Mllt7) ו-FOXO6. ככלל, חלבונים אלו מבוטאים ברקמות רבות בגוף, למעט FOXO6 המבוטא במוח האנושי הבוגר בלבד. עם זאת, לחלבונים אלו דפוסי ביטוי שונים בגוף בהתאם לסוג הרקמה ושלב ההתפתחותי.[1]
תפקוד עריכה
תגובה לעקה תאית עריכה
פקטורי השעתוק ממשפחת FOXO מבוקרים על ידי אותות הנגרמים במצבי עקה שונים, ובהם היפוקסיה, מחסור בנוטריינטים ופעילות של צורוני חמצן פעילים (ROS). לשם דוגמה, לרוות של נמטודות המצויות במצב עקה עוצרות את התפתחותן ונכנסות לשלב ה-dauer, המאופיין בין היתר בפעילות מטבולית נמוכה, בעמידות גבוהה לתנאי העקה ובהיווצרות שכבת קוטיקולה עבה המקיפה את הלרבה. ההומולוג של FOXO אצל נמטודות, Daf-16 (קיצור של dauer formation-16), הוא חיוני לכניסה לשלב ה-dauer[1] ומפעיל תכנית גנים הקשורים לעמידות לעקה חמצונית, לעמידות לפתוגנים ולעמידות לנזק מבני של חלבונים, וכן לעצירת מחזור התא. כאשר השתיקו את הגן של Daf-16 באמצעות RNAi, עמידותן של הנמטודות לתנאי עקה חמצוניים הצטמצמה וכן תוחלת החיים שלהם ירדה.[2]
ישנם מספר מסלולים תאיים המעורבים בהפעלת FOXO בתגובה לעקה תאית. כאשר מדובר בנמטודות, הדבר נעשה באמצעות מסלול האותות של אינסולין/IGF-1, כך שכאשר המסלול מופעל (תחת תנאי זמינות נוטריינטים גבוהה והיעדר עקה) מתרחשת השבתת פעילות של Daf-16. גם בדרוזופילה דיכוי מסלול אינסולין/IGF-1 בתגובה למחסור בנוטריינטים מוביל להפעלת dFOXO, שמביא לעצירת מחזור התא ולקצב מטבולי נמוך. ברמה המולקולרית, JNK הוא בקר שלילי של FOXO המסוגל לזרחן אותו ולמנוע את הפעלתו. כאשר JNK עצמו עובר זרחון ומושבת, הדבר מוביל לשינוע של FOXO לגרעין התא ולהפעלתו.[1] גם בעכברים מצאו כי כאשר בוצע נוקאאוט גנטי לרצפטור של אינסולין או לרצפטור של IGF-1 (המבקרים שלילית את FOXO כאשר הם פועלים), תוחלת החיים של עכברים אלו הייתה גבוהה בכ-30% לעומת עכברים מזן הבר (WT). מכאן שייתכן ופקטורי שעתוק ממשפחת FOXO מעורבים גם ביונקים בהארכת תוחלת החיים.[2]