Aven

AVEN
מזהים
שמות נוספים	AVEN, PDCD12, apoptosis and caspase activation inhibitor
מזהים חיצוניים	OMIM: 605265 MGI: 1921518 HomoloGene: 10683 GeneCards: AVEN
מיקום הגן (באדם)
כרומוזום	כרומוזום 15
סוף	34,075,155 bp
מיקום הגן (בעכבר)
כרומוזום	כרומוזום 2 (בעכבר)
סוף	112,464,918 bp
אונטולוגיית גנים (GO)
תפקיד מולקולרי	• GO:0001948, GO:0016582 קשירת חלבונים;
מיקום בתא	• intracellular anatomical structure; • ממברנה; • endomembrane system; • ציטוזול;
תהליכים ביולוגיים	• בקרה שלילית של תהליך אפופטוזה; • GO:0097285 אפופטוזה;
	מקורות: Amigo / QuickGO
אורתולוגים
	57099
	74268
	ENSG00000169857
	ENSMUSG00000003604
	Q9NQS1
	Q9D9K3
	NM_020371
	NM_001165935; NM_028844; NM_001355630; NM_001355631
	NP_065104
	NP_001159407; NP_083120; NP_001342559; NP_001342560
	ויקינתונים
צפייה/עריכה נתוני אדם	צפייה/עריכה נתוני עכבר

Aven (נגזר מהשם "אוונטין" - אחת משבע גבעות רומא^[5]) או PDCD12 (ראשי תיבות באנגלית של Programmed cell death 12) הוא גן המקודד לחלבון ממברנלי תוך-תאי מעכב אפופטוזה, אשר לו תפקיד גם בבקרה של מחזור התא ובתיקון נזקי דנ"א. חלבון זה שמור אצל יונקים, ומצוי ברקמות רבות בגוף אך בעיקר בלב, בכליות, בשרירי שלד, בכבד, בלבלב ובאשכים.^[5]

אצל בני אדם הגן נמצא בכרומוזום 15. הוא מורכב מ-6 אקסונים באורך כ-70 עד כ-500 זוגות בסיסים, ומ-5 אינטרונים שגודלם יכול להגיע מ-100 ועד לכמה אלפי זוגות בסיסים. קיימים 3 וריאציות של תעתיקים, כאשר רק אחד מהם מוביל לתרגום וליצירה של חלבון פונקציונלי.

תפקיד עריכה

עד כה ידוע כי ל-Aven פעילות אנטי-אפופטוטית וכן פעילות הקשורה לתיקון נזקי דנ"א.

החלבון Aven נתגלה לראשונה בשנת 2000 כחלבון היוצר אינטראקציה עם החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-xL;^[5]בהמשך נמצא כי Aven מייצב אותו ומסייע בפעילותו למניעת התרחשות האפופטוזה. עוד נמצא כי Aven יכול להיקשר גם לדומיין CARD של החלבון הפרו-אפופטוטי Apaf1, אשר לו תפקיד חיוני בהפעלת המסלול הפנימי של האפופטוזה, ולעכב את פעילותו.^[6] ‏Aven עובר עיבוד פרוטיאוליטי על ידי הפרוטאז הליזוזומלי קטפסין D, באופן שהוא עובר ביקוע ב-2 אתרים של שיירי ליזין - L144 ו-L196, כך שנוצר איזופורם קצר יותר (ΔN-Aven); תהליך זה דרוש לפעילותו האנטי-אפופטוטית של Aven.^[7]

בנוסף לפעילותו האנטי-אפופטוטית, נמצא ב-2008 כי Aven יכול להיקשר גם לקינאז ATM, אחד משחקני המפתח הקשורים לתיקון נזקי דנ"א. אנזים זה מזרחן מספר חלבונים המשפעלים את מערכת בקרת מחזור התא ומובילים לעצירת מחזור התא ומשם לתיקון נזקי הדנ"א או לאפופטוזה. ביטוי יתר של Aven באורגניזם המודל קסנופוס, השרה עצירה של מחזור התא בשלבים G₂/M, שברובה היא תלוית-ATM. בנוסף, חוסר ב-Aven פגם בפעילות של נקודות בקרה תלויות-ATM במחזור התא. לאחר ש-Aven נקשר לדומיין הקינאז של ATM, הוא מזורחן ב-2 אתרים של שיירי סרין: S135 ו-S308, וזרחון זה ככל הנראה מגדיל את השפעתו של Aven על ATM.^[8] ל-Aven יש רצף סיגנל יציאה מהגרעין (NES), ותחת תנאים פיזיולוגיים תקינים הוא יוצא מגרעין התא לציטוזול בעזרת אקספורטין 1 או CRM1.^[9]

מנגנון פעולתו של Aven טרם הובן באופן מלא.

חשיבות קלינית עריכה

ב-2003 פורסמו לראשונה דיווחים לפיהם קיים ביטוי ביתר של Aven ברמת ה-mRNA בקרב חולי לוקמיה חריפה (אקוטית) מ-2 הסוגים: הן לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) הנפוצה יותר בקרב מבוגרים, והן לוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL) הנפוצה יותר בקרב ילדים.^[10] ב-2013 הוכיחה קבוצת חוקרים מגרמניה כי ביטוי ביתר של Aven תורם לעלייה בממאירות בנאופלזיות המטופויטיות (שקשורות בהיווצרות תאי דם) בחולי לוקמיה אקוטית. החוקרים השתמשו, בין היתר, בעכבר טרנסגני עם ביטוי ביתר של Aven בתאי T, ותוצאות הניסוי המחקר הראו כי קיים שיתוף פעולה אונקוגני של Aven עם הגן מדכא הסרטן p53 מוטנט שנפגע מאובדן הטרוזיגוטיות. בנוסף, הפחתת הביטוי של Aven באמצעות שימוש ב-shRNA גרמה לירידה משמעותית בצמיחת הגידול בקרב חולי AML ו-T-ALL.^[11]

הערות שוליים עריכה

^ ¹ ² ³ GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000169857 - Ensembl, מאי 2017
^ ¹ ² ³ GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000003604 - Ensembl, מאי 2017
^ "Human PubMed Reference:".
^ "Mouse PubMed Reference:".
^ ¹ ² ³ Chau, B. Nelson, et al. "Aven, a novel inhibitor of caspase activation, binds Bcl-xL and Apaf-1." Molecular cell 6.1 (2000): 31-40.
^ Kutuk, Ozgur, et al. "Aven blocks DNA damage-induced apoptosis by stabilising Bcl-xL." European journal of cancer 46.13 (2010): 2494-2505.
^ Melzer, I. M., et al. "The Apaf-1-binding protein Aven is cleaved by Cathepsin D to unleash its anti-apoptotic potential." Cell death and differentiation 19.9 (2012): 1435.
^ Guo, Jessie Yanxiang, et al. "Aven-dependent activation of ATM following DNA damage." Current Biology 18.13 (2008): 933-942.
^ Esmaili, Armond M., et al. "Regulation of the ATM-activator protein Aven by CRM1-dependent nuclear export." Cell Cycle 9.19 (2010): 3913-3920.
^ Paydas, S., et al. "Survivin and aven: two distinct antiapoptotic signals in acute leukemias." Annals of Oncology 14.7 (2003): 1045-1050.
^ Eissmann, M., et al. "Overexpression of the anti-apoptotic protein AVEN contributes to increased malignancy in hematopoietic neoplasms." Oncogene 32.20 (2013): 2586.

[refGRCh38Ensembl-1] ¹ ² ³ GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000169857 - Ensembl, מאי 2017

[refGRCm38Ensembl-2] ¹ ² ³ GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000003604 - Ensembl, מאי 2017

[3] "Human PubMed Reference:".

[4] "Mouse PubMed Reference:".

[Chau_et_al.-5] ¹ ² ³ Chau, B. Nelson, et al. "Aven, a novel inhibitor of caspase activation, binds Bcl-xL and Apaf-1." Molecular cell 6.1 (2000): 31-40.

[6] Kutuk, Ozgur, et al. "Aven blocks DNA damage-induced apoptosis by stabilising Bcl-xL." European journal of cancer 46.13 (2010): 2494-2505.

[7] Melzer, I. M., et al. "The Apaf-1-binding protein Aven is cleaved by Cathepsin D to unleash its anti-apoptotic potential." Cell death and differentiation 19.9 (2012): 1435.

[8] Guo, Jessie Yanxiang, et al. "Aven-dependent activation of ATM following DNA damage." Current Biology 18.13 (2008): 933-942.

[9] Esmaili, Armond M., et al. "Regulation of the ATM-activator protein Aven by CRM1-dependent nuclear export." Cell Cycle 9.19 (2010): 3913-3920.

[10] Paydas, S., et al. "Survivin and aven: two distinct antiapoptotic signals in acute leukemias." Annals of Oncology 14.7 (2003): 1045-1050.

[11] Eissmann, M., et al. "Overexpression of the anti-apoptotic protein AVEN contributes to increased malignancy in hematopoietic neoplasms." Oncogene 32.20 (2013): 2586.

[5]

[1]

[2]

[3]

[4]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]