אנריקה נולד ב-31 בינואר 1512 בליסבון, למנואל הראשון, מלך פורטוגל ולמריה מאראגון, מלכת פורטוגל, בתם של פרננדו השני, מלך אראגון ואיזבלה הראשונה, מלכת קסטיליה. הוא חי תקופה ארוכה באבורה, שם הוא גם הקים אוניברסיטה ישועית. אנריקה ידוע בהיסטוריה היהודית כמי שהיה האינקוויזיטור הגדול הראשון באינקוויזיציה הפורטוגזית. ב-1578 נקרא לרשת את כס המלוכה, לאחר שנכדו של אחיו, סבשטיאו, נהרג בקרב אל-קסר אל-כביר. הוא היה כבר מבוגר כשעלה לכס המלוכה ומת שנתיים לאחר מכן, ב-1580. מכיוון שהיה מחויב לפרישות מתוקף היותו קרדינל קתולי, לא הותיר אחריו צאצאים, ומותו עורר משבר בפורטוגל (לאחר מותו עלה לשלטון ל-20 יום אנטוניו, אב המנזר של קראטו, אך לא הצליח ליצור לגיטימציה מלאה לשלטונו), שגרם בסופו של דבר להשתלטות פליפה השני, מלך ספרד על פורטוגל.