גנום מיטוכונדרי

(הופנה מהדף MtDNA)
תרשים מבנה של גנום מיטוכונדריאלי אנושי

הגנום המיטוכונדריאנגלית:Mitochondrial DNA,mtDNA, או mDNA) הוא גנום המצוי במיטוכונדריה (מיטוכונדריון ביחיד), אברון בתא האאוקריוטי המאפשר ייצור של אנרגיה תאית. הגנום המיטוכונדרי הוא חלק קטן מתוך כלל הגנום הקיים בתא אאוקריוטי, כאשר מרביתו מצוי בגרעין[1]. הגנום המיטוכונדרי זוהה לראשונה בשנת 1963 בתאים מאפרוחי תרנגולות[2].

תאים אאוקריוטים מכילים עשרות עד אלפי עותקים של דנ"א מיטוכונדרי, בדרך כלל בעל מבנה מעגלי ודו-גדילי. אורכו באדם הוא 16,569 בסיסים. אצל מרבית היונקים, הדנ"א המיטוכנדרי חסר אינטרונים ומקודד ל-37 גנים אשר מתוכם, 13 גנים מקודדים לחלבונים המשמשים תתי יחידות של מערכת הזרחון החמצוני, 22 מולקולות של רנ"א מוביל ושתי מולקולות של רנ"א ריבוזומי. כמו כן, חלק מן הגנום המיטוכונדרי (כ-7% באדם) כולל רצף דנ"א שאינו מקודד לגנים ומכונה אזור הבקרה (Control Regions או Hypervariable Regions בשל השונות גנטית הרבה בו)[3].

כל מיטוכונדריון מכיל בין 2-10 עותקים של דנ"א מיטוכונדרי[4]. כתלות בסוג התא וצריכת האנרגיה, מספר עותקי הדנ"א המיטוכונדרי בתא גוף (סומטי) של יונק נע בין 1000 ו-10,000 עותקים[5].

מקורעריכה

מידע גנטי מצוי בגרעין התא האאוקאריוטי ובמיטוכונדריה. בראשית המאה ה-20 הוצע על ידי קונסטנטין מרז'קובסקי (Mereschkowski) ברוסיה ובאופן בלתי תלוי על ידי איוון ואלין (Wallin) בארצות הברית, ובמיוחד על ידי הביולוגית לין מרגוליס בשנות ה-60 של המאה ה-20, כי מקורו של המיטוכונדריון הוא בחיידק מסוג אלפא-פרוטאובקטריה (α–proteobacterium), אשר אוחה לפני למעלה מ-2.5 ביליון שנים לתא קדום, שהיווה מקור לתא האאוקריוטי, כנראה ארכאה[6]. תאוריה זו קרויה התיאוריה האנדוסימביוטית, ועל פיה במיטוכונדריון נותרו מספר מרכיבים המרמזים על המקור החיידקי שלו: ממברנה כפולה, ריבוזום ייעודי ומבנה מעגלי של הגנום המיטוכונדרי[7][8][9]. במהלך האבולוציה, צומצם הגנום המיטוכונדרי כתוצאה מאובדן של חומר גנטי - הן כתוצאה מברירה טבעית והן כתוצאה מהעברת גנים לגנום הגרעיני[10]. על כן, מרבית החלבונים הדרושים לפעילותו של המיטוכונדריון מקודדים בגרעין התא (~1500 חלבונים שונים ביונקים) והם מתועתקים על ידי הגנום הגרעיני ומועברים למיטוכונדריון לצורך פעילותו. האנדוסימביוזה הובילה לתלות הדדית של המיטוכונדריון והתא, המתבטאת בחוסר אפשרות לגדל את המיטוכונדריה מחוץ לתא, או תאים אאוקאריוטיים ללא מיטוכונדריה.[7][11]

שכפולעריכה

הדנ"א המיטוכונדרי משוכפל על ידי דנ"א פולימרז ייחודי מסוג גמא, קומפלקס חלבוני המורכב משתי תתי יחידות: תת-יחידה קטליטית המקודדת על ידי הגן POLG (אנ'), ותת-יחידה מבנית המקודדת על ידי הגן POLG2 (אנ'). בנוסף, בתהליך השכפול משתתפים גם החלבון המיטוכונדרי Twinkle (אנ') המשמש כהליקאז (חלבון פורם סליל כפול, הפועל בכיווניות של '5 ל-'3), וחלבונים המעודדים את תחילת פעילותו של ההליקאז (SSBs – Single-stranded binding protein). החלבונים המשתתפים בתהליך מתועתקים בגרעין ומובלים למיטוכונדריה כחלבונים לצורך התחלת תהליך השכפול[5].

תיעתוקעריכה

תהליך התיעתוק של הדנ"א מיטוכונדרי הוא בעל מאפיינים פרוקריוטים: זהו תיעתוק פוליציסטרוני (רב גני) אשר מתחיל משלושה פרומוטורים; שניים אשר מבקרים את תיעתוק "הגדיל הכבד" (HSP1 ו-Heavy strand promoters - HSP2), ואחד אשר מבקר את תיעתוק "הגדיל הקל" (light strand promoter, LSP)‏[10]. מקטעים המתועתקים מ-HSP1 הם יחסית קצרים וכוללים את שני הרנ"א הריבוזומלים (12s ו-16S) ושני רנ"א מוביל (tRNAPhe ו-tRNAVal), ואילו מקטעים המתועתקים מה-LSP ו-HSP2 כוללים את מרבית הדנ"א המיטוכונדרי[5]. כל הפרומוטורים ממוקמים על ה-displacement loop או ה-D-loop שהוא האזור הבקרתי העיקרי של הדנ"א המיטוכונדרי. עיבוד מקטעי ה-mtDNA שתועתקו למולקולות mRNA, tRNA ו-rRNA בודדות (לרב) מתרחש במקביל או מיד לאחר התיעתוק הפוליציסטרוני[9].

תהליך התיעתוק של הדנ"א המיטוכונדרי תלוי בקבוצה של חלבונים אשר מתועתקים ומתורגמים בגרעין התא ולאחר מכן מועברים למיטוכונדריה: הרנ"א פולימרז המיטוכונדרי (POLRMT), הדומה ברצף ובמבנה לרנ"א פולימרז של T7 בקטריופג’, פקטור התעתוק המיטוכונדרי B2‏ (TFB2M), פקטור תיעתוק מיטוכונדרי A ‏(TFAM), פקטור הארכה מיטוכונדרי (TEFM) ופקטור סיום תיעתוק מיטוכונדרי (MTERF). הפקטורים A,‏ B2 וה-POLRMT (מלבד MTERF) נקשרים לפרומוטורים באזור ה-D-loop ומוליכים לתחילת התיעתוק הפוליציסטרוני לאחר גיוס של TEFM[12][13].

בשנים האחרונות, מצטברות עדויות שונות לפיהן קיימים גורמים נוספים במסגרת תהליך התיעתוק של הדנ"א המיטוכונדרי, המתועתקים בגרעין ומובלים למיטוכונדריה[14][15][16].

הורשה מיטוכונדריתעריכה

ביצורים רב תאיים הגנום המיטוכונדרי עובר בתורשה אך ורק מן האם לצאצאים (הורשה אימהית) ואיננו עובר תהליכי שחלוף. המיטוכונדריה בתא משתכפלות באופן עצמאי הנפרד מן הגרעין, ויוצרות אוכלוסייה תוך תאית, אשר מתפצלת בין תאי הבת כאשר התא מתחלק. בעת ההפריה, הזיגוטה הראשונית הנוצרת מכילה בעיקר מיטוכונדריה מתא הביצית; מספר עותקי הדנ"א המיטוכונדרי בתא זרע נמוך מאוד לעומת הביצית (ביצית מכילה מספר ממוצע של 200,000 עותקים של דנ"א מיטוכונדרי בעוד זרע מכיל בממוצע 100 עותקים ביונקים). לאחר ההפריה נהרס הדנ"א המיטוכונדרי אשר מקורו בזרע באופן מכוון[17][13]. על כן, המיטוכונדריה של הצאצאים מקורן באם בלבד, ורצף הדנ"א המיטוכונדרי ידמה לזה של האם מלבד מוטציות שיכולות להיווצר ולהצטבר בחלק מאוכלוסיית המיטוכונדריה במהלך החיים. אופן ההורשה של הדנ"א המיטוכונדרי מאפשר התחקות אחר השושלת האימהית של הפרט ומשמש במחקרים גנטיים לקביעת קרבה בין יצורים או שיוכם לקבוצות גנטיות שונות במסגרת האוכלוסייה[18].

הטרופלזמיהעריכה

הטרופלזמיה היא מצב בו אוכלוסיית הדנ"א המיטוכונדרי אינה אחידה מבחינת רצף הנוקלאוטידים בתוך התא, בין תאים באותה רקמה ובין רקמות ביצור השלם[19]. מקורן של מוטציות הטרופלזמיות יכול להיות מהצטברות שינויים הקשורה לגיל הפרט או משונות מורשת (שהייתה כבר בביצית טרם ההפריה). הבדל בתבנית ההטרופלזמיה (רמת מוטציה מסוימת, או הבדל במגוון המוטציות) בין תאים, בין מיטוכונדריה באותו תא ובין רקמות יכול לנבוע מחלוקת התאים והתפצלות אקראית של המיטוכונדריה בין תאי הבת[20]. כתוצאה מכך, מוטציות יכולות להופיע בכל העותקים של הדנ"א המיטוכונדרי (הומופלזמיה) או רק בחלק מהם (הטרופלזמיה).

מוטציות המתרחשות באזורים הבלתי-מקודדים בדנ"א המיטוכונדרי (כ-7%) אינן מנופות במהירות בברירה טבעית, כיוון שרובן אינו מזיק באופן משמעותי לאורגניזם, ומשום כך יש להן סיכוי טוב יותר להיות מורשות ולהשתלט על אוכלוסיית המיטוכונדריה בתהליך של סחף גנטי[21].

בשלב מוקדם של ההתפתחות של העובר הנקבי נוצר צוואר בקבוק גנטי המשפיע על רמת ההטרופלזמיה בתאים שיתפתחו להיות תאי הנבט הנקביים (pre-migratory germ cells). צוואר בקבוק זה מבטיח מחד, כי מוטציות מסוימות יורשו לעתים רחוקות יותר לצאצאים, אבל באותה מידה המוטציות המועברות לדורות הבאים, יתבססו באוכלוסייה תוך דורות מספר, בתנאי שהן לא מזיקות באופן שיפגע ביכולת הצאצאים לשרוד[22].

tRNA במיטוכונדריה וקוד גנטי ייחודיעריכה

בנוסף לקוד הגנטי האוניברסלי, במיטוכונדריה קיימים מספר הבדלים בהשוואה לגרעין התא המתבטאים בכמות קטנה יותר של רנ"א מוביל והבדלים בקוד הגנטי. במרבית היצורים רצפיהם של קודוני סיום תרגום חלבון הם 'UAA', 'UAG' ו- 'UGA' אולם בדנ"א המיטוכונדרי של חולייתנים, הרצף 'UGA' מקודד לחומצה האמינית טריפטופן. בנוסף, הרצף 'AUA' מקודד לחומצה האמינית איזולאוצין ברוב האורגניזמים ואילו במיטוכונדריה קודון זה מקודד לחומצה האמינית מתיונין[23]

הקוד הגנטי המיטוכונדרי:

קודון במיטוכונדריה בגרעין
AGA קודון סיום ארגנין
AGG קודון סיום ארגנין
AUA מתיונין איזולאוצין
UGA טריפטופן קודון סיום

מבנה הגנום המיטוכונדרי ביצורים שוניםעריכה

ניתן לסווג את הגנום המיטוכונדרי ל־6 קבוצות שונות המאופיינות על ידי הבדלים במבנה מעגלי או ליניארי, גודל, נוכחות אינטרונים והאם החומר הגנטי ארוז במולקולה יחידה או אוסף של מולקולות הומוגניות או הטרוגניות – אוסף מולקולות שכל אחת מהן יכיל מספר גנים קטן[24]. במרבית היצורים ה-DNA המיטוכונדרי מהווה מולקולה אחידה ויחידה, אבל במספר יצורים תוארו מספר פלסמידים המחלקים ביניהם את התוכן הגנטי של ה-DNA המיטוכונדרי; דוגמה לכך – אוסף מולקולות חד/דו גניות בכיני הראש הכוללות יחד את תוכן הדנ"א המיטוכונדרי המצוי ברב החרקים.

ארגון הגנום המיטוכונדרי ביצורים רבי תאים (מטזואה):

מספר ממלכה אינטרונים גודל צורה מיקום החומר הגנטי
1 אנימליה לא 11–28 kbp מעגלי מולקולה יחידה
2 פטריות, צמחים, פרוטיסטה כן 19–1000 kbp מעגלי מולקולה יחידה
3 פטריות, צמחים, פרוטיסטה לא 20–1000 kbp מעגלי מולקולה יחידה
4 פרוטיסטים לא 1–200 kbp מעגלי מבנה הטרוגני
5 פטריה, צמחיים, פרוטיסטים לא 1–200 kbp ליניארי מבנה הטרוגני
6 פרוטיסטים לא 1–200 kbp ליניארי מבנה הטרוגני

מוטציות ומחלות באדםעריכה

 
איור אילן משפחתי אפדימיולוגי - מחלות תורשתיות הנובעות מפגם בגנום המיטוכונדריאלי מועברות רק מהאם, ועשויות לפגוע בכל הצאצאים.

מחלות מיטוכונדריות נגרמות בשל מוטציות (מורשות או נרכשות) בדנ"א המיטוכונדרי או בדנ"א הגרעיני המקודד לגנים המשמשים לפעילותן של המיטוכונדריה. קיומה של מוטציה ברצף הדנ"א המיטוכונדרי יכול לגרום למחלות שונות בהתאם למידת הפגיעה בפעילות המיטוכונדריה וברקמות בהן מצויה המיטוכונדריה הפגומה, ובהתאם לרמת ההטרופלזמיה. מחלה מיטוכונדרית הנובעת ממוטציה הטרופלזמית תתפרץ כאשר מספר המיטוכונדריה הפגומות מגיע לסף שממנו והלאה תיפגע הפעילות המיטוכונדרי בתא, ברקמה וביצור[25]. ככלל, מוטאציות נקודתיות בדנ"א המיטוכונדרי ייגרמו לפנוטיפ מחלתי אם רמת ההטרופלזמיה שלהן עובר את ה-85%, והסף הפנוטיפי של חסרי מקטעים בדנ"א המיטוכונדרי הוא כ-60%. תדירות המחלות המיטוכונדריות באדם הוערכה בכ-1/5000 לידות עם צאצא חי[26] .

מחלת ה-LHON‏ (Leber hereditary optic neuropathy)(אנ') היא המחלה הראשונה שדווחה כנובעת ממוטציות בדנ"א המיטוכונדרי המורשת מהאם לצאצאיה. בשנת 1988 זוהו שלוש מוטציות נקודתיות שונות הפוגעות בתתי יחידות של קומפלקס I בשרשרת הזרחון החמצוני המקודדים בדנ"א המיטוכונדרי ; כתוצאה ממוטאציות אלה תואר ניוון של תאי גנגליון ברשתית ואובדן ראייה חלקי או מלא בחולים. המחלה נחשבת לאחת המחלות השכיחות ביותר שנגרמות ממוטציה מסוג missense (שינוי חומצה אמינית) ברצף גנים בדנ"א המיטוכונדרי[27].

שימוש במעבדה לזיהוי פליליעריכה

הדנ"א המיטוכונדרי יכול לשמש ככלי במסגרת זיהוי פלילי של פרטים. במעבדות לזיהוי פלילי נעשה שימוש בדנ"א המיטוכונדרי לצורך זיהוי שרידים אנושיים, חקירות נעדרים, אסונות המונים ובחקירות משפטיות אחרות בהן מעורבים דגימות עם חומר ביולוגי מוגבל[28].

מאחר שמרבית התאים האאוקריוטים מכילים מאות עותקים של דנ"א מיטוכונדרי (לעומת שני עותקים של דנ"א כרומוזומלי בגרעין) קיים סיכוי גדול יותר לקבלת דגימה המתאימה לצורכי זיהוי. כמו כן, בשל אופן הורשתו של הדנ"א המיטוכונדרי דרך קו הנבט האימהי, ניתן לערוך השוואה בין דגימות שונות תוך התבססות על שושלת אימהית גם אם מספר רב של דורות מפרידים בין הנבדקים[29].

לדוגמה, שרידי אלכסנדרה פודורובנה – הקיסרית (צארינה) האחרונה של רוסיה, וילדיה, זוהו על ידי השוואה בין ה-DNA המיטוכונדרי שלהם לזה של הנסיך פיליפ, דוכס אדינבורו, שסבתו מצד האם הייתה אחותה של אלכסנדרה[30].

שימוש בביולוגיה אבולוציוניתעריכה

 
עץ אבולוציוני של טיגריסי העולם, שחושב בעזרת ממצאי ניתוח גנום מיטוכונדריאלי.

שיעור המוטציות בדנ"א המיטוכונדרי גבוה פי 10 מזה שבדנ"א הכרומוזומלי בשל סביבה פורייה עבור מוטציות, המכילה רדיקלים חופשיים כתוצאה מפעולתן של המיטוכונדריה, וכן בשל מנגנוני תיקון יעילים פחות מאלו המצויים בגנום[31]. עם זאת, שיעור המוטציות איטי בהשוואה לאזורי DNA אחרים כמו מיקרוסטליטים ולכן הוא מהווה כלי שימושי לחקר, תהליכים אבולוציוניים וקירבה/ריחוק (פילוגנטיקה) של אורגניזמים.

לדוגמה, בעוד שרוב הגנים הגרעיניים כמעט זהים בין בני אדם לשימפנזים, הגנום המיטוכונדרי שלהם שונה ב־9.8% זה מזה. הגנום המיטוכונדרי האנושי לעומת הגורילה שונה ב־11.8% זה מזה – ממצא התומך בקרה גנטית רבה יותר בין בני האדם קרובים לשימפנזים מאשר לגורילות[32] . בשל קצב המוטציה הגבוה, וכיוון שתוצרי הגנים המקודדים בדנ"א המיטוכונדרי עוברים אינטראקציה עם תוצרי גנים המקודדים בגרעין מתרחש תהליך של השתנות מתואמת במהלך האבולוציה (mito-nuclear co-evolution) כדי לשמור על מבנה ופעילות תקינים[33].

ראו גםעריכה

לקריאה נוספתעריכה

  • בריאן סייקס, שבע בנות חווה, תל אביב: הוצאת עם עובד - הספר מתאר מחקר שמתבסס על מוטציות במיטוכונדריה שבעזרתן ניתן ללמוד על תפוצה של בני האדם על כדור הארץ; תקציר הספר, באתר הוצאת עם עובד).

קישורים חיצונייםעריכה

  מדיה וקבצים בנושא גנום מיטוכונדרי בוויקישיתוף

הערות שולייםעריכה

  1. ^ Sykes, B. (2012). Mitochondrial DNA and human history. The Human Genome. Wellcome Trust.(10 September 2003 Retrieved 5 February 2012).
  2. ^ Haskett, D. R. (2014). Mitochondrial DNA (mtDNA). Embryo Project Encyclopedia
  3. ^ 1. Pakendorf, B., & Stoneking, M. (2005). Mitochondrial DNA and human evolution. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 6, 165-183.
  4. ^ Sosa, M. X., Sivakumar, I. A., Maragh, S., Veeramachaneni, V., Hariharan, R., Parulekar, M., ... & Tata, P. (2012). Next-generation sequencing of human mitochondrial reference genomes uncovers high heteroplasmy frequency. PLoS Comput Biol, 8(10), e1002737
  5. ^ 1 2 3 Falkenberg, M., Larsson, N. G., & Gustafsson, C. M. (2007). DNA replication and transcription in mammalian mitochondria. Annu. Rev. Biochem., 76, 679-699.
  6. ^ 1. Sagan, L. (1967). On the origin of mitosing cells. Journal of theoretical biology, 14(3), 225-IN6.
  7. ^ 1 2 1. Roger, A. J., Muñoz-Gómez, S. A., & Kamikawa, R. (2017). The origin and diversification of mitochondria. Current Biology, 27(21), R1177-R1192.
  8. ^ 1. Dyall, S. D., Brown, M. T., & Johnson, P. J. (2004). Ancient invasions: from endosymbionts to organelles. Science, 304(5668), 253-257.
  9. ^ 1 2 Gustafsson, C. M., Falkenberg, M., & Larsson, N. G. (2016). Maintenance and expression of mammalian mitochondrial DNA. Annual review of biochemistry, 85, 133-160
  10. ^ 1 2 Dyall, S. D., Brown, M. T., & Johnson, P. J. (2004). Ancient invasions: from endosymbionts to organelles. Science, 304(5668), 253-257.
  11. ^ Wallace, D. C. (2007). Why do we still have a maternally inherited mitochondrial DNA? Insights from evolutionary medicine. Annu. Rev. Biochem., 76, 781-821.
  12. ^ Rebelo, A. P., Dillon, L. M., & Moraes, C. T. (2011). Mitochondrial DNA transcription regulation and nucleoid organization. Journal of inherited metabolic disease, 34(4), 941-951.
  13. ^ 1 2 Bestwick, M. L., & Shadel, G. S. (2013). Accessorizing the human mitochondrial transcription machinery. Trends in biochemical sciences, 38(6), 283-291.
  14. ^ Leigh-Brown, S., Enriquez, J. A., & Odom, D. T. (2010). Nuclear transcription factors in mammalian mitochondria. Genome biology, 11(7), 215.
  15. ^ Blumberg, A., Sri Sailaja, B., Kundaje, A., Levin, L., Dadon, S., Shmorak, S., ... & Mishmar, D. (2014). Transcription factors bind negatively selected sites within
  16. ^ Barshad, G., Marom, S., Cohen, T., & Mishmar, D. (2018). Mitochondrial DNA transcription and its regulation: an evolutionary perspective. Trends in Genetics, 34(9), 682-692.
  17. ^ 1. San Gabriel, M., Chan, S. W., Alhathal, N., Chen, J. Z., & Zini, A. (2012). Influence of microsurgical varicocelectomy on human sperm mitochondrial DNA copy number: a pilot study. Journal of assisted reproduction and genetics, 29(8), 759-764.
  18. ^ Wolff, J. N., & Gemmell, N. J. (2008). Lost in the zygote: the dilution of paternal mtDNA upon fertilization. Heredity, 101(5), 429-434..
  19. ^ Stewart, J. B., & Chinnery, P. F. (2015). The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nature Reviews Genetics, 16(9), 530-542.
  20. ^ Pakendorf, B., & Stoneking, M. (2005). Mitochondrial DNA and human evolution. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 6, 165-183.
  21. ^ Ingman, M., Kaessmann, H., Pääbo, S., & Gyllensten, U. (2000). Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans. Nature, 408(6813), 708-713.
  22. ^ Russell, O., & Turnbull, D. (2014). Mitochondrial DNA disease—molecular insights and potential routes to a cure. Experimental cell research, 325(1), 38-43.
  23. ^ "The Genetic Codes". www.ncbi.nlm.nih.gov. National Center for Biotechnology Information. Retrieved 16 March 2019
  24. ^ Kolesnikov, A. A., & Gerasimov, E. S. (2012). Diversity of mitochondrial genome organization. Biochemistry (Moscow), 77(13), 1424-1435.
  25. ^ Falk, M. J., & Sondheimer, N. (2010). Mitochondrial genetic diseases. Current opinion in pediatrics, 22(6), 711.
  26. ^ Wallace, D. C., Singh, G., Lott, M. T., Hodge, J. A., Schurr, T. G., Lezza, A. M., ... & Nikoskelainen, E. K. (1988). Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science, 242(4884), 1427-1430.
  27. ^ Craven, L., Alston, C. L., Taylor, R. W., & Turnbull, D. M. (2017). Recent advances in mitochondrial disease. Annual review of genomics and human genetics, 18, 257-275.
  28. ^ Brown, W. M. (1980). Polymorphism in mitochondrial DNA of humans as revealed by restriction endonuclease analysis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 77(6), 3605-3609.
  29. ^ Brown, W. M., George, M., & Wilson, A. C. (1979). Rapid evolution of animal mitochondrial DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences, 76(4), 1967-1971.
  30. ^ Gill, P., Ivanov, P. L., Kimpton, C., Piercy, R., Benson, N., Tully, G., ... & Sullivan, K. (1994). Identification of the remains of the Romanov family by DNA analysis. Nature genetics, 6(2), 130-135.
  31. ^ Li, H., Slone, J., Fei, L., & Huang, T. (2019). Mitochondrial DNA variants and common diseases: a mathematical model for the diversity of age-related mtDNA mutations. Cells, 8(6), 608.
  32. ^ Xu, X., & Arnason, U. (1996). A complete sequence of the mitochondrial genome of the Western lowland gorilla. Molecular biology and evolution, 13(5), 691-698.
  33. ^ Bar-Yaacov, D., Blumberg, A., & Mishmar, D. (2012). Mitochondrial-nuclear co-evolution and its effects on OXPHOS activity and regulation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms, 1819(9-10), 1107-1111.